Oxaliplatin-teva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, platinová cytostatika.
ATC klasifikace: L01XA03.

Mechanismus účinku

Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka z nové skupiny platinových derivátů, kde je atom platiny
vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem ("DACH") a oxalátovou skupinou.

Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, cis- [oxalát (trans-I-1,2- DACH) platinu].

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na
různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u lidí.
Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na
cisplatinu.
V kombinaci s 5-fluoruracilem bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak in vitro, tak in
vivo.
Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že
hydratovaný metabolit oxaliplatiny vstupuje do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter-
můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a
protinádorový efekt.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva je účinnost oxaliplatiny (85 mg/mopakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA)
prokázána ve třech klinických studiích:

FU/FA samostatně (LV5FU2, N=210) nebo kombinace oxaliplatina + 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).

- U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III EFC4584 randomizovala 821 pacientů
refrakterních k irinotekanu (CPT-11) + 5-FU/FA do kombinací a 5-FU/FA samostatně (LV5FU2,
N=275), oxaliplatina v monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem 5-FU/FA
(FOLFOX4, N=271).

- Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zařadila pacienty refrakterní k 5-FU/FA
samostatně. Pacienti byli léčeni oxaliplatinou 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).


Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u již léčených
pacientů, demonstrovaly významně vyšší léčebnou odpověď a prodloužení přežívání bez progrese
(PFS)/čas do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-FU/FA (LV5FU2).
Ve studii EFC4584 provedené u předléčených refrakterních pacientů rozdíl v mediánu celkového
přežití (OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA nedosáhl statistické významnosti.

Odpověď na léčbu oxaliplatina + 5-FU/FA (FOLFOX4) versus 5-FU/FA (LV5FU2)
Odpověď na léčbu, % (95% Cl)
nezávislé radiologické
přezkoumání analýzou ITT
5-FU/FA
(LV5FU2)
oxaliplatina +
5-FU/FA
(FOLFOX4)
Oxaliplatina samostatně
Léčba první linie
EFC2962
Přezkoumání odpovědí na léčbu
každých 8 týdnů
22 (16-27) 49 (42-56) NA*
hodnota p = 0,Předléčení pacienti
EFC4584
(refrakterní k irinotekanu + FU/FA)
Přezkoumání odpovědí na léčbu
každých 6 týdnů
0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2)
hodnota p < 0,Předléčení pacienti
EFC2964
(refrakterní k FU/FA)
Přezkoumání odpovědí na léčbu
každých 12 týdnů
NA* 23 (13-36) NA*

CI konfidenční interval (interval spolehlivosti)
5FU 5-fluoruracil
FA kyselina folinová
ITT záměr léčit
*NA není k dispozici

Medián období bez progrese (PFS) / Medián času do progrese (TTP) oxaliplatina + 5-FU/FA
(FOLFOX4) versus 5-FU/FA samostatně (LV5FU2)
Medián PFS/TTP, měsíce (95%
Cl)
nezávislé radiologické
přezkoumání analýzou ITT
5-FU/FA
(LV5FU2’
oxaliplatina +
5-FU/FA
(FOLFOX4)
Oxaliplatina samostatně
Léčba první linie
EFC2962 (PFS)
6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NA*
log-rank hodnota p = 0,Předléčení pacienti
EFC4584 (TTP)
(refrakterní k irinotekanu + FU/FA)
2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7)
log-rank hodnota p < 0,0001
Předléčení pacienti
EFC2964
(refrakterní k 5-FU/FA)
NA* 5,1 (3,1-5,7) NA*

CI konfidenční interval
5FU 5-fluoruracil
FA kyselina folinová

ITT záměr léčit
*NA není k dispozici

Medián celkové doby přežití (OS) oxaliplatina + 5-FU/FA (FOLFOX4) versus 5-FU/FA
(LV5FU2)
Medián OS; měsíce (95% Cl)
ITT analýza
5-FU/FA
(LV5FU2)
oxaliplatina +
5-FU/FA
(FOLFOX4)
Oxaliplatina
samostatně
Léčba první linie
EFC2962

14,7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) NA*
log-rank hodnota p = 0,Předléčení pacienti
EFC4584
(refrakterní k irinotekanu + FU/FA)

8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7)
log-rank hodnota p = 0,09
Předléčení pacienti
EFC2964
(refrakterní k 5-FU/FA)
NA* 10,8 (9,3-12,8) NA*

CI konfidenční interval
5FU 5-fluoruracil
FA kyselina folinová
ITT záměr léčit
*NA není k dispozici

U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vykazovala
významné zlepšení symptomů větší část léčená oxaliplatinou/ 5-FU/FA (FOLFOX4), ve srovnání s
pacienty léčenými 5-FU/FA samostatně (LV5FU2) (27,7% vs 14,6%, p = 0,0033).

U dosud neléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými
skupinami v hodnocení všech aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší v
kontrolním rameni v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení v
rameni oxaliplatiny.

V adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno pacientů (899 stadium II Duke B2 a 1347 stadium III Duke C) po kompletní resekci primárního
nádoru tlustého střeva do skupiny léčené buď 5 FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123,
B2/C=448/675), nebo kombinací oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4 N=1123, B2/C=451/672).

EFC3113 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* pro celkovou populaci
Léčebné rameno

5-FU/FA (LV5FU2) oxaliplatina + 5-FU/FA
(FOLFOX4)
Procento 3letého
bezpříznakového přežití (95%
CI)
73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1)
Poměr rizika (95% CI) 0,76 (0,64-0,89)
Stratifikovaný log-rank test p = 0,
*medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Studie demonstrovala celkově významnou výhodu v přežití po 3 letech onemocnění pro kombinaci
oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4) oproti 5 FU/FA samostatně (LV5FU2).


EFC3113 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* podle stadia onemocnění
Stadium onemocnění Stadium II (Duke’s B2) Stadium III (Duke’s C)
Léčebné rameno

5-FU/FA
(LV5FU2)
oxaliplatina
+ 5-FU/FA
(FOLFOX4)
5-FU/FA
(LV5FU2)
oxaliplatina
+ 5-FU/FA
(FOLFOX4)
Procento 3letého bezpříznakového
přežití (95% CI)
84,(80,9-87,7)
87,(84,3-90,5)
65,(62,2-69,5)
72,(69,4-76,2)
Poměr rizika (95% CI) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90)
Log-rank test p=0,151 p=0,
* medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Celková doba přežití (ITT analýza)

V čase analýzy 3-letého bezpříznakového přežití, což bylo primárním cílem studie MOSAIC, bylo v
rameni FOLFOX 4 85,1% pacientů naživu, versus 83,8% v rameni LV5FU2. To je hodnoceno jako
celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch režimu FOLFOX 4, nedosahující statistickou
významnost (poměr rizika = 0,90).
U podskupiny nemocných ve stadiu II (Duke B) byly výsledky 92,2% proti 92,4% (poměr rizika =
1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Duke C) 80,4% proti 78,1% (poměr rizika = 0,87), pro FOLFOXa LV5FU2.

Pediatrická populace
Oxaliplatina podávaná v monoterapii byla hodnocena u pediatrické populace ve 2 studiích fáze I (pacientů) a 2 studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 pediatrických pacientů (ve věku
měsíců – 22 let) se solidními nádory. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii u léčených pediatrických
populací nebyla stanovena. Nábor do obou studií fáze II byl zastaven z důvodu nedostatečné odpovědi
nádoru.