Otezla Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Apremilast, perorální inhibitor fosfodiesterázy 4 a moduluje síť prozánětlivých a protizánětlivých mediátorů. PDE4 je PDE specifická pro cyklický
adenosin monofosfát intracelulární hladiny cAMP, což omezuje zánětlivou odpověď díky modulaci exprese TNF-α, IL-23,
IL-17 a jiných zánětlivých cytokinů. Cyklický AMP také moduluje hladiny protizánětlivých cytokinů
jako například IL-10. Tyto prozánětlivé a protizánětlivé mediátory byly implikovány u psoriatické
artritidy a psoriázy.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích u pacientů s psoriatickou artritidou apremilast významně moduloval, ale ne
zcela inhiboval plazmatické hladiny proteinů IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 a TNF-α. Po
40 týdnech léčby apremilastem došlo ke snížení plazmatické hladiny proteinů IL-17 a IL-23 a zvýšení
u IL-10. V klinických studiích u pacientů s psoriázou způsobil apremilast zmenšení tloušťky epidermu
kůže poškozené lézí, infiltraci zánětlivých buněk a expresi prozánětlivých genů, včetně genů pro
inducibilní syntázu oxidu dusnatého studiích s pacienty s Behçetovou nemocí léčenými apremilastem byla zjištěna významná pozitivní
souvislost mezi změnou hodnoty TNF-alfa v plazmě a klinickou účinností posuzovanou podle počtu
vředů v ústech.

Apremilast podávaný v dávkách až do 50 mg dvakrát denně neměl vliv na délku QT intervalu
u zdravých subjektů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Psoriatická artritida
Účinnost a bezpečnost apremilastu byla hodnocena ve 3 multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích s podobným uspořádáním, do nichž byli zařazeni dospělí pacienti s aktivní PsA a ≥ 3 bolestivé kloubymolekulou. Celkem 1493 pacientů bylo randomizováno a léčeno buď placebem, apremilastem 20 mg,
nebo apremilastem 30 mg podávanými perorálně dvakrát denně.

Pacientům v těchto studiích byla PsA diagnostikována minimálně před 6 měsíci. Při zařazení do studie
PALACE 3 byla navíc vyžadována jedna aktivní psoriatická kožní léze Apremilast byl podáván v monoterapii s malou molekulou z těchto látek: methotrexát a leflunomid TNF nebyla povolena. Tyto tři studie zahrnovaly pacienty se všemi podtypy PsA, včetně symetrické
polyartritidy kloubu pacienti s preexistující entezopatií pacientů bylo dříve léčeno pouze DMARDs s malou molekulou a 22,4 % pacientů bylo dříve léčeno
biologickými DMARD, což zahrnuje 7,8 % pacientů, u nichž byla předchozí léčba biologickým
DMARD neúspěšná. Medián doby trvání onemocnění PsA byl 5 let.

Podle uspořádání studie byli pacienti, u nichž se počet bolestivých a oteklých kloubů nezlepšil alespoň
o 20 % v 16. týdnu, považováni za pacienty nereagující na léčbu. U pacientů užívajících placebo, kteří
byli považováni za pacienty nereagující na léčbu, byla provedena opakovaná zaslepená randomizace
a v poměru 1:1 byli zařazeni buď do skupiny léčené 20 mg apremilastu dvakrát denně, nebo do
skupiny léčené 30 mg dvakrát denně. Ve 24. týdnu přešli všichni zbývající pacienti léčení placebem na
léčbu buď 20 mg, nebo 30 mg apremilastu dvakrát denně. Po 52 týdnech léčby mohli pacienti
v otevřeném režimu pokračovat v užívání 20 mg nebo 30 mg apremilastu v rámci dlouhodobého
prodloužení studií PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 s celkovým trváním léčby až 5 let

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo procento pacientů dosahujících odpovědi ACR
20
Léčba apremilastem vedla ve srovnání s placebem k významnému zlepšení známek a příznaků PsA
v 16. týdnu ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 a souhrnné údaje ze studií PALACE 1, PALACE a PALACE 3ACR 20/50/70 přetrvávaly v 24. týdnu.

Mezi pacienty, kteří byli původně randomizováni k léčbě apremilastem 30 mg dvakrát denně, byly
četnosti odpovědí ACR 20/50/70 udrženy až do 52. týdne v souboru studií PALACE 1, PALACE a PALACE 3
Tabulka 3. Podíl pacientů s ACR odpověďmi ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE a v souboru studií v 16. týdnu
PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 SOUBOR STUDIÍ





Na
Placebo

+/−
DMARD
N = Apremilast
30 mg
dvakrát
denně
+/−
DMARD
N = Placebo

+/−
DMARD
N = Apremilast
30 mg
dvakrát
denně
+/−
DMARD
N = Placebo

+/−
DMARD
N = Apremilast
30 mg
dvakrát
denně
+/−
DMARD
N = Placebo

+/−
DMARD
N = Apremilast
30 mg
dvakrát
denně
+/−
DMARD
N = ACR 20a
16. týden 19,0 % 38,1 %** 18,9 % 32,1 %* 18,3 % 40,7 %** 18,8 % 37,0 %**
ACR 50
16. týden 6,0 % 16,1 %* 5,0 % 10,5 % 8,3 % 15,0 % 6,5 % 13,9 %**
ACR 70
16. týden 1,2 % 4,2 % 0,6 % 1,2 % 2,4 % 3,6 % 1,4 % 3,0 %
* p ≤ 0,01 pro apremilast vs. placebo.
** p ≤ 0,001 pro apremilast vs. placebo.
a N je počet randomizovaných a léčených pacientů.

Obrázek 1 Podíl pacientů s odpovědí ACR 20/50/70 až do 52. týdne v souhrnné analýze studií
PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3







*NRI: imputace nereagujících subjektů. Za nereagující jsou považovány subjekty, které předčasně ukončily léčbu ještě před daným časovým
bodem, a subjekty, u nichž nebyly v daném časovém bodě dostatečné údaje pro jednoznačné vyhodnocení odpovědi.
Ze 497 pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené 30 mg apremilastu dvakrát denně, bylo
v 52. týdnů 375 u 57/25/11 % těchto pacientů. Ze 497 pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené 30 mg
apremilastu dvakrát denně vstoupilo 375 a z nich bylo v 260. týdnu 221 pacientů otevřených prodloužených studiích udržovány až 5 let.

Odpovědi pozorované u skupiny léčené apremilastem byly obdobné u pacientů, kteří souběžně užívali
a neužívali DMARD, včetně methotrexátu. Pacienti dříve léčení DMARD nebo biologickými léky,
kteří užívali apremilast, dosáhli v 16. týdnu častější odpovědi ACR 20 než pacienti užívající placebo.
Četnost odpovědí +/
- SE
16 24 40 Cílový parametr
ACR ACR 50 ACR ACR n/m 184/497 n/m 196/497 n/m 222/497 n/m 209/497 ACR 70 15/497 Týden studie
Cílový parametr


Obdobné ACR odpovědi byly pozorovány u pacientů s různými podtypy PsA, včetně artritidy
distálního interfalangeálního kloubu. Počet pacientů s mutilující artritidou a s podtypy predominující
spondylitidy byl příliš malý, aby mohlo být provedeno smysluplné hodnocení.

Ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 bylo v 16. týdnu zaznamenáno významnější
zlepšení hladiny C-reaktivního proteinu pacientů dosahujících modifikovaných kritérií léčebné odpovědi PsA placebu přetrvávala ve 24. týdnu. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě apremilastem, k níž byli randomizováni
na počátku studie, byly skóre DAS28
V 16. a 24. týdnu bylo u pacientů léčených apremilastem pozorováno zlepšení v parametrech
periferních znaků aktivity psoriatické artritidy bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a entezitidakteří pokračovali v léčbě apremilastem, k níž byli randomizováni na počátku studie, byla tato zlepšení
udržena až do 52. týdne.

Klinické odpovědi byly v otevřené prodloužené studii udržovány na stejné úrovni v parametrech
periferní aktivity a v kožních projevech psoriázy až po dobu 5 let léčby.

Tělesné funkce a kvalita života související se zdravím

Ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 a souboru studií vykazovali pacienti léčení
apremilastem v porovnání s placebem v 16. týdnu statisticky významné zlepšení tělesných funkcí
hodnocené podle změny oproti výchozímu indexu postižení dle dotazníku pro posuzování zdravotního
stavu
Ve sdružené analýze otevřené fáze studií PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 byla u pacientů, kteří
byli původně randomizováni k léčbě 30 mg apremilastu dvakrát denně, v 52. týdnu změna skóre
HAQ-DI oproti výchozí hodnotě -0,333 ve skupině léčené 30 mg apremilastu dvakrát denně.

Ve studiích PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 bylo v 16. a 24. týdnu u pacientů léčených
apremilastem ve srovnání s placebem zaznamenáno významné zlepšení kvality života související se
zdravím měřené podle změny domény tělesných funkcí hodnoceny pomocí krátkého dotazníku pro posuzování zdravotního stavu, verze 2 skóre únavy dle dotazníku pro funkční hodnocení léčby chronického onemocnění U pacientů, kteří pokračovali v léčbě apremilastem, k níž byli randomizováni na počátku studie, byla
zlepšení v parametru tělesných funkcí a skóre FACIT-f udržena až do 52. týdne.

Zlepšení tělesných funkcí, hodnoceno podle HAQ-DI a PF domény SF36v2, a skóre FACIT-f byly
v otevřené prodloužené studii udržovány na stejné úrovni po dobu až 5 let léčby.

Psoriáza
Bezpečnost a účinnost apremilastu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných,
dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích zahrnovaly celkem 1257 pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou na ploše ≥ 10 %
povrchu těla, se skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti hodnocením lékařem systémovou terapii.

Tyto studie měly podobné uspořádání až do 32. týdne. V obou studiích byli pacienti randomizováni
v poměru 2:1 do skupiny užívající 30 mg apremilastu dvakrát denně a do skupiny užívající placebo po
dobu 16 týdnů apremilastu dvakrát denně 52. týden75% snížení skóre PASI užívající 30 mg apremilastu dvakrát denně. Pacienti, kteří byli znovu randomizováni do skupiny
užívající placebo a kteří v 32. týdnu ztratili odpověď PASI-75 skóre PASI oproti výchozím hodnotám dvakrát denně. Pacienti, kteří nedosáhli stanovené odpovědi PASI do 32. týdne nebo kteří byli
původně randomizováni do skupiny užívající placebo, užívali apremilast až do 52. týdne. Podávání
slabých lokálních kortikosteroidů na tváři, v podpaží a tříslech, černouhelných dehtových šamponů
a/nebo přípravků s kyselinou salicylovou určených k ošetření vlasové pokožky bylo po celou dobu
studií povoleno. Ve 32. týdnu bylo subjektům, které nedosáhly odpovědi PASI-75 ve studii
ESTEEM 1 nebo odpovědi PASI-50 ve studii ESTEEM 2, kromě léčby 30 mg apremilastu dvakrát
denně navíc povoleno používat lokální léčbu psoriázy a/nebo léčbu světlem.

Po 52 týdnech léčby mohou pacienti v otevřeném režimu pokračovat v užívání 30 mg apremilastu
v rámci dlouhodobého prodloužení studií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 s celkovým trváním léčby až 5 let

V obou studiích byl primárním cílovým parametrem účinnosti podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli
PASI-75. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli
čistého
Průměrné výchozí skóre PASI bylo 19,07 25,19 % léčbu světlem a 54 % podstoupilo předchozí konvenční systémovou terapii a/nebo biologickou léčbu
biologickou léčbu. Přibližně jedna třetina pacientů nepodstoupila předchozí léčbu světlem, konvenční
systémovou terapii ani biologickou léčbu. Celkem 18 % pacientů mělo psoriatickou artritidou
v anamnéze.

Podíl pacientů dosahujících odpovědí PASI-50, -75 a -90 a čistého sPGA je uveden v tabulce 4 níže. Léčba apremilastem vedla v porovnání s placebem k významnému
zlepšení středně těžké až těžké ložiskové psoriázy, jak bylo prokázáno podílem pacientů s odpovědí
PASI-75 v 16. týdnu. V 16. týdnu byla rovněž prokázána klinická zlepšení měřená podle odpovědí
sPGA, PASI-50 a PASI-90. Přínos léčby apremilastem byl navíc prokázán na několika projevech
psoriázy, včetně pruritu, onemocnění nehtu, postižení vlasové pokožky a měření kvality života.

Tabulka 4. Klinická odpověď v 16. týdnu studií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 ESTEEM 1 ESTEEM Placebo 30 mg dvakrát
denně APR*
Placebo 30 mg dvakrát
denně APR*
N 282 562 137 PASIc 75, n sPGAd čisté nebo
minimální, n PASI 50, n PASI 90, n Procentuální změna BSAe
průměrná hodnota ± SD
−6,± 38,−47,± 38,−6,± 47,−48,± 40,Změna pruritu
VASfhodnota ± SD
−7,± 27,−31,± 32,−12,± 30,−33,± 35,Změna v DLQIg,
průměrná hodnota ± SD
−2,± 5,−6,± 6,−2,± 7,−6,± 6,Změna v SF-36 MCS h,
průměrná hodnota ± SD
−1,± 9,2,± 9,0,± 10,2,± 10,* p < 0,0001 pro apremilast vs. placebo, s výjimkou PASI 90 ve studii ESTEEM 2 a změny v SF-36 MCS, kde
p = 0,0042, resp. p = 0,0078.
a FAS = celkový analyzovaný soubor
b LOCF = poslední provedené sledování
c PASI = skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti
d sPGA = statické celkové hodnocení lékaře
e BSA = plocha povrchu těla
f VAS = vizuální analogová stupnice; 0 = nejlepší, 100 = nejhorší
g DLQI = index dermatologické kvality života; 0 = nejlepší, 30 = nejhorší
h SF-36 MCS = krátký 36položkový dotazník pro posuzování zdravotního stavu ve studii, souhrn otázek
týkajících se duševního zdraví

Klinický přínos apremilastu byl prokázán na několika podskupinách definovaných na základě
výchozích demografických údajů a výchozích charakteristik klinického onemocnění trvání psoriázy a pacientů s anamnézou psoriatické artritidyprokázán bez ohledu na předchozí medikaci k léčbě psoriázy a odpověď na předchozí léčbu psoriázy.
Ve všech rozmezích tělesné hmotnosti byly pozorovány obdobné četnosti odpovědí.

Odpověď na apremilast v porovnání s placebem byla do 2. týdne rychlá, s významně většími
zlepšeními známek a příznaků psoriázy, včetně PASI, kožních obtíží/bolesti a pruritu. Odpovědi PASI
byly zpravidla dosaženy do 16. týdne a byly udrženy až do 32. týdne.

V obou studiích zůstalo průměrné procentuální zlepšení PASI oproti výchozím hodnotám stabilní
během randomizované fáze s vysazením léčby u pacientů, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni
do skupiny léčené apremilastem
Tabulka 5. Přetrvávání účinku u subjektů randomizovaných do APR 30 dvakrát denně na
počátku studie a znovu randomizovaných do APR 30 dvakrát denně v 32. až
52. týdnu

Časový bod
ESTEEM 1 ESTEEM Pacienti, kteří dosáhli PASI-v 32. týdnu
Pacienti, kteří dosáhli
PASI-50 v 32. týdnu
Procentní změna
PASI oproti
výchozí hodnotě,
průměrná
hodnota SDa
16. týden −77,7 ± 20,30 −69,7 ± 24,32. týden −88 ± 8,30 −76,7 ± 13,52. týden −80,5 ± 12,60 −74,4 ± 18,Změna DLQI
oproti výchozí
hodnotě,
průměrná
hodnota SDa
16. týden −8,3 ± 6,26 −7,8 ± 6,32. týden −8,9 ± 6,68 −7,7 ± 5,52. týden −7,8 ± 5,75 −7,5 ± 6,Podíl subjektů
s psoriázou
v oblasti vlasové
pokožky PGA
16. týden 40/48 32. týden 39/48 52. týden 35/48 a Zahrnuje subjekty znovu randomizované do APR 30 dvakrát denně v 32. týdnu s výchozí hodnotou a následnou
hodnotou v hodnoceném týdnu studie.
b N vychází ze subjektů se středně těžkou nebo těžší psoriázou v oblasti vlasové pokožky na počátku studie, které
byly v 32. týdnu znovu randomizovány do APR 30 dvakrát denně. Subjekty s chybějícími údaji byly považovány
za subjekty nereagující na léčbu.

V 52. týdnu studie ESTEEM 1 mělo odpověď PASI-75 přibližně 61 % pacientů, kteří byli v 32. týdnu
znovu randomizovaní do skupiny léčené apremilastem. Z pacientů dosahujících alespoň odpovědi
PASI-75, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny užívající placebo v průběhu
randomizované fáze s vysazením léčby, jich dosáhlo v 52. týdnu 11,7 % odpovědi PASI-75. Střední
doba do ztráty odpovědi PASI-75 mezi pacienty, kteří byli znovu randomizováni do skupiny užívající
placebo, byl 5,1 týdne.

Ve studii ESTEEM 2 mělo v 52. týdnu odpověď PASI-50 přibližně 80,3 % pacientů, kteří byli
v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny léčené apremilastem. Z pacientů dosahujících alespoň
odpovědi PASI-50, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizováni do skupiny užívající placebo, jich
dosáhlo v 52. týdnu 24,2 % odpovědi PASI-50. Střední doba do ztráty 50 % zlepšení PASI v 32. týdnu
byl 12,4 týdne.

Po randomizovaném vysazení léčby v 32. týdnu přibližně 70 % pacientů ve studii ESTEEM a 65,6 % pacientů ve studii ESTEEM 2 znovu dosáhlo po opětovném zahájení léčby apremilastem
odpovědí PASI-75 uspořádání studií lišila a pohybovala se v rozmezí od 2,6 do 22,1 týdne.

Ve studii ESTEEM 1 bylo pacientům randomizovaným do skupiny léčené apremilastem na počátku
studie, kteří nedosáhli odpovědi PASI-75 v 32. týdnu, povoleno užívat souběžnou lokální léčbu a/nebo
léčbu UVB světlem mezi 32. a 52. týdnem. Z těchto pacientů dosáhlo 12 % odpovědi PASI-v 52. týdnu u léčby apremilastem v kombinaci s lokální léčbou a/nebo léčbou světlem.

Ve studiích ESTEEM 1 a ESTEEM 2 byla v 16. týdnu pozorována významná zlepšení psoriázy nehtu, měřená průměrnou procentní změnou v indexu závažnosti psoriázy nehtu oproti výchozí hodnotě u pacientů léčených apremilastem v porovnání s pacienty užívajícími placebo
týdnu u pacientů nepřetržitě léčených apremilastem .

V 16. týdnu studií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 byla u pacientů léčených apremilastem oproti pacientům
užívajícím placebo vlasové pokožky s minimálně středně těžkou závažností dosahujících čistého pokožky lékařem randomizovány do skupiny léčené apremilastem až do 52. týdne
Ve studiích ESTEEM 1 a ESTEEM 2 byla u pacientů léčených apremilastem v porovnání s pacienty
užívajícími placebo prokázána významná zlepšení v kvalitě života, měřená dle dermatologického
indexu kvality života 52. týdne u subjektů, které byly v 32. týdnu znovu randomizovány do skupiny léčené apremilastem
s placebem dosaženo významného zlepšení indexu v dotazníku pro posuzování pracovního omezení

Z 832 pacientů původně randomizovaných do skupiny léčené 30 mg apremilastu dvakrát denně
vstoupilo 443 pacientů apremilastem v dlouhodobých prodloužených studiích ESTEEM 1 a ESTEEM 2, byla zlepšení v skóre
PASI, postižené BSA, svědění, onemocnění nehtů a v parametrech kvality života všeobecně udržována
až 5 let.

Dlouhodobá bezpečnost pacientů s psoriatickou artritidou a psoriázou léčených 30 mg apremilastu
byla hodnocena při celkovém trvání léčby až 5 let. Dlouhodobé zkušenosti z otevřených
prodloužených studií léčby apremilastem byly všeobecně srovnatelné se studiemi trvajícími 52 týdnů.

Behçetova nemoc
Bezpečnost a účinnost apremilastu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, placebem
kontrolované studii v ústech. Pacienti v minulosti podstoupili léčbu vředů v ústech alespoň jedním nebiologickým
přípravkem na léčbu BN a připadala u nich v úvahu systémová léčba. Souběžná léčba BN nebyla
povolena. Hodnocená populace splňovala kritéria Mezinárodní studijní skupiny Group, ISGmuskuloskeletálních projevů systému meningoencefalitida nebo aneuryzma plicní tepny
V poměru 1:1 bylo randomizováno celkem 207 pacientů s BN k podávání buď apremilastu 30 mg
dvakrát denně a od 12. do 64. týdne Věk pacientů se pohyboval od 19 do 72 let, s průměrným věkem 40 let. Průměrná doba onemocnění
BN byla 6,84 let. Všichni pacienti měli v anamnéze opakovaně se vyskytující vředy v ústech, přičemž
při screeningu a randomizaci měli v ústech nejméně 2 vředy. Průměrný počet vředů v ústech ve
výchozím stavu byl 4,2 ve skupině s apremilastem a 3,9 ve skupině s placebem.

Hlavním cílovým parametrem byla plocha pod křivkou stavu do 12. týdne. Vedlejší cílové parametry zahrnovaly další měřené parametry vředů v ústech:
bolestivost vředů v ústech podle vizuální analogové stupnice vředů v ústech do 6. týdne a podíl pacientů bez vředů v ústech na všech návštěvách po dobu nejméně
dalších týdnů během 12týdenní fáze léčby kontrolované placebem. Mezi další cílové parametry
patřilo skóre aktivity Behçetova syndromu skóre indexu aktuální aktivity BN aktivity nemoci lékařem a dotazník kvality života s BN

Měření vředů v ústech

Podávání apremilastu 30 mg dvakrát denně vedlo ve srovnání s placebem k významnému zlepšení
vředů v ústech, jak ukazuje parametr AUC pro počet vředů v ústech od výchozího stavu do 12. týdne
Ve 12. týdnu bylo prokázáno významné zlepšení dalších měřených parametrů vředů v ústech.

Tabulka 6. Klinická odpověď u vředů v ústech ve 12. týdnu ve studii RELIEF
Cílový parametra
Placebo
n = Apremilast
30 mg
dvakrát
denně
n = AUCb pro počet vředů v ústech od výchozího stavu do 12. týdne
Střední hodnota
podle MNČ
222,Střední hodnota
podle MNČ
129,Změna bolestivosti vředů v ústech měřená pomocí VASc od
výchozího stavu do 12. týdne Střední hodnota
podle MNČ
−18,Střední hodnota
podle MNČ
−42,Podíl pacientů se zotavením vředů v ústech do 6. týdne a podíl pacientů bez vředů v ústech na všech
návštěvách po dobu nejméně 6 dalších týdnů během 12 týdenní
fáze léčby kontrolované placebem
4,9 % 29,8 %
Medián doby léčby kontrolované placebem 8,1 týdne 2,1 týdne
Podíl pacientů s úplnou odpovědí vředů v ústech na léčbu ve
12. týdnu
Cílový parametra
Placebo
n = Apremilast
30 mg
dvakrát
denně
n = Podíl pacientů s částečnou odpovědí vředů v ústech na léčbud ve
12. týdnu ITT = soubor pacientů podle původně přidělené léčby; MNČ = metoda nejmenších čtverců; MI = vícenásobná
imputace; MMRM = analýza opakovaných měření modelováním smíšených efektů; NRI = imputace pacientů bez
odpovědi na léčbu.
a Hodnota p < 0,0001 pro všechna porovnání apremilastu a placeba.
b AUC = plocha pod křivkou.
c VAS = vizuální analogová stupnice; 0 = žádná bolest, 100 = nejhorší možná bolest.
d Částečná odpověď vředů v ústech na léčbu = snížení počtu vředů v ústech o ≥ 50 % po výchozím stavu

Ze 104 pacientů původně randomizovaných do skupiny s apremilastem 30 mg dvakrát denně
pokračovalo v přidělené léčbě až do 64. týdne celkem 75 pacientů průměrného počtu vředů v ústech a bolestivosti vředů v ústech oproti placebové skupině bylo
zaznamenáno ve skupině užívající apremilast 30 mg dvakrát denně na každé návštěvě už od 1. týdne
a trvalo až do 12. týdne pro počet vředů v ústech 0,0035vředů v ústech a jejich bolestivosti až do 64. týdne
U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem 30 mg dvakrát denně
a zůstali ve studii, byl zachován podíl pacientů s úplnou odpovědí vředů v ústech
Obrázek 2. Průměrný počet vředů v ústech v jednotlivých časových bodech do 64. týdne


ITT = soubor pacientů podle původně přidělené léčby; DAO = pozorovaná data.
APR 30 mg BID = apremilast 30 mg dvakrát denně.
Poznámka: Placebo nebo APR 30 mg BID označuje léčebnou skupinu, do níž byli pacienti randomizováni. Pacienti v placebové skupině byli
ve 12. týdnu převedeni na APR 30 mg BID.
Časový bod sledování po léčbě byl 4 týdny poté, co pacienti dokončili 64. týden, nebo 4 týdny po předčasném ukončení léčby před
64. týdnem.

Čas Týdny 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Sledování po léčbě
Placebo, n APR 30 mg BID, n
Průměrný počet vředů v
ústech

APR 30 mg BID
Obrázek 3. Průměrná změna bolestivosti vředů v ústech na vizuální analogové stupnici
v jednotlivých časových bodech od výchozího stavu do 64. týdne





APR 30 mg BID = apremilast dvakrát denně; ITT = soubor pacientů podle původně přidělené léčby; DAO = pozorovaná data.
Poznámka: Placebo nebo APR 30 mg BID označuje léčebnou skupinu, do níž byli pacienti randomizováni. Pacienti v placebové skupině byli
ve 12. týdnu převedeni na APR 30 mg BID.
Časový bod sledování po léčbě byl 4 týdny poté, co pacienti dokončili 64. týden, nebo 4 týdny po předčasném ukončení léčby před
64. týdnem.
Zlepšení celkové aktivity Behçetovy nemoci

Podávání apremilastu 30 mg dvakrát denně vedlo ve srovnání s placebem k významnému snížení
celkové aktivity onemocnění, což bylo prokázáno průměrnou změnou od výchozího stavu do 12. týdne
u parametrů BSAS a celkové vnímání aktivity onemocnění lékařem; hodnota p ≤ 0,0335 pro všechny tři komponenty
U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem 30 mg dvakrát denně
a zůstali ve studii, přetrvávalo zlepšení i u parametru BDCAF až do 64. týdne.

Zlepšení kvality života

Podávání apremilastu 30 mg dvakrát denně vedlo ve srovnání s placebem k výrazně většímu zlepšení
kvality života
U pacientů, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s apremilastem 30 mg dvakrát denně
a zůstali ve studii, přetrvávalo zlepšení v dotazníku kvality života BD QoL až do 64. týdne.