Osagrand Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky k léčbě onemocnění kostí, bisfosfonáty.
ATC kód: M05B A06.

Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí
selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní
novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede k postupnému
přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu do
premenopauzálních hodnot u žen po menopauze.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech
provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně
navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů.
Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke
zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.

Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U
rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v
dávkách 5 000krát vyšších než je dávka potřebná pro léčbu osteoporózy.

Dlouhodobé podávání jak denní, tak intermitentní (s prodlouženými intervaly bez aplikace dávky) u
potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo
zvýšilo mechanickou pevnost, a to i v dávkách toxického rozsahu. U lidí bylo v klinické studii (MF
4411) potvrzeno, že kyselina ibandronová je účinná proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním
podávání, tak i při intermitentním podávání s obdobím 9–10 týdnů bez podání dávky.



Při studiu na živočišných modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny
vypovídající o inhibici kostní resorpce závislé na dávce, včetně suprese močových biochemických
markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N-telopeptidy
kolagenu typu I (NTX)).

Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopauzálních žen, kterým byly perorálně podány
celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice
sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28 %),
přičemž k maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69 %). Po podání třetí
a čtvrté dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74 %, a po 28 dnech od podání čtvrté
dávky došlo ke snížení mediánu inhibice na 56 %. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě
supresivního účinku na biochemické markery kostní resorpce.

Klinická účinnost
Nezávislé rizikové faktory, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných zlomenin,
zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý obrat kostní hmoty a nízký body mass index, se mají vzít v
úvahu identifikaci žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických zlomenin.

Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně
Denzita kostní hmoty (bone mineral density, BMD)
Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné u
postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD)
bylo prokázáno, že podávání kyseliny ibandronové v dávce 150 mg jednou měsíčně je z hlediska
zvýšení BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou
denně.
Tato účinnost byla potvrzena jak primární analýzou po prvním roce léčby, tak i konfirmační analýzou
po dvou letech léčby (tabulka 2).

Tabulka 2: Průměrná relativní změna BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře, u celého
proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární účinnosti) a
po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16549.

Údaje ze studie BM 16549 po
jednom roce
Údaje ze studie BM 16549 po
dvou letech
Průměrná relativní změna
od výchozích hodnot v %
[95% CI]
Kyselina
ibandronová
2,5 mg jednou
denně
(N=318)
Kyselina
ibandronová
150 mg jednou
měsíčně
(N=320)
Kyselina
ibandronová
2,5 mg jednou
denně
(N=294)
Kyselina
ibandronová
150 mg jednou
měsíčně
(N=291)
BMD v bederní páteři LL4
3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]
BMD v celkovém
proximálním femuru
2,0 [1,7; 2,3] 3,1 [2,8; 3,4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]
BMD v krčku femuru 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,6]
BMD v trochanteru 3,2 [2,8; 3,7] 4,6 [4,2; 5,1] 4,0 [3,5; 4,5] 6,2 [5,7; 6,7]

Navíc byla prokázána superiorita podávání kyseliny ibandronové 150 mg jednou měsíčně nad
podáváním 2,5 mg jednou denně, z hlediska zvýšení BMD v bederní páteři v prospektivně plánované
analýze po jednom roce (p = 0,002) a po dvou letech (p < 0,001).

Po jednom roce léčby (primární analýza účinnosti) došlo u 91,3 % pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD v bederní páteři nebo tato hodnota zůstala
beze změn (pacientky odpovídající na léčbu), v porovnání s 84,0 % pacientek, které užívaly kyselinu


ibandronovou 2,5 mg jednou denně (p = 0,005). Po dvou letech odpovídalo na léčbu ve skupině léčené
kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně 93,5 % pacientek a ve skupině léčené kyselinou
ibandronovou 2,5 mg jednou denně 86,4 % pacientek (p = 0,004).

Z hlediska BMD v celkovém proximálním femuru došlo po jednom roce léčby u 90,0 % pacientek
užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 76,7 % pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo
vyšší hodnotu (p < 0,001). Po dvou letech léčby došlo u 93,4 % pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 78,4 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg
jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu
(p < 0,001).

Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého proximálního
femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou mg jednou měsíčně a 65,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně
(p < 0,001). Po dvou letech léčby splňovalo tato kritéria 87,1 % pacientek kyselinu ibandronovou mg jednou měsíčně a 70,5 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně
(p < 0,001).

Biochemické markery kostní obnovy
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie,
tedy ve 3., 6., 12. a 24. měsíci. Po jednom roce léčby (primární analýza účinnosti) byl medián relativní
změny ve srovnání se vstupní hodnotou 76 % u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg
jednou měsíčně a 67 % u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně. Po dvou
letech léčby byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 68 % ve skupině s dávkou
150 mg jednou měsíčně a 62 % ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně.

Po jednom roce léčby došlo u 83,5 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou
měsíčně a u 73,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně (p = 0,006) k
odpovědi na léčbu (definována jako snížení o ≥ 50 % ve srovnání se vstupní hodnotou). Po dvou
letech odpovídalo na léčbu 78,7 % pacientek ve skupině léčené 150 mg měsíčně a 65,6 % pacientek ve
skupině léčené 2,5 mg denně (p = 0,002).

Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že kyselina ibandronová podávaná v dávce mg jednou měsíčně bude přinejmenším stejně účinná v prevenci zlomenin, jako při podávání kyseliny
ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.

Kyselina ibandronová 2,5 mg ve formě tablet jedenkrát denně
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt
zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence
nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této
exploratorní studii bylo hodnoceno perorální podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně a
20 mg intermitentně. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním denním jídlem nebo
nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do 80 let,
alespoň 5 let po menopauze, s BMD v bederní páteři v rozmezí od 2 do 5 SD pod premenopauzálním
průměrem (T-skóre) a to alespoň v jednom obratli [L1–L4] a s jednou až čtyřmi předchozími
zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 m. j. vitaminu D denně.

Účinnost byla zhodnocena u 2928 pacientek. Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně
vedlo ke statisticky významnému a léčebně relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů.
Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62 %
(p = 0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno snížení relativního rizika o 61 % (p = 0,0006). Po jednom
roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl zaznamenán (p = 0,056). Účinek na zlomeniny byl
během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.



Po třech letech léčby byla také signifikantně snížena incidence klinických zlomenin obratlů o 49 %
(p = 0,011). Výrazný účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném
snížení ztráty tělesné výšky ve srovnání s placebem (p < 0,0001).

Tabulka 3: Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI).

Placebo

(N=974)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika výskytu
nových morfometrických vertebrálních
fraktur
62 % (40,9; 75,1)
Incidence nových morfometrických
vertebrálních fraktur
9,56 %
(7,5; 11,7)
4,68 %
(3,2; 6,2)
Snížení relativního rizika výskytu
klinických vertebrálních fraktur
49 %
(14,03; 69,49)
Incidence klinických vertebrálních
fraktur
5,33 %
(3,73; 6,92)
2,75 %
(1,61; 3,89)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce
1,26 %
(0,8; 1,7)
6,54 %
(6,1; 7,0)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v celkovém proximálním
femuru ve 3. roce
-0,69 %
(-1,0; -0,4)
3,36 %
(3,0; 3,7)

Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 (tabulka 4). Snížení rizika zlomeniny obratle
bylo velmi obdobné jako u celé sledované populace.

Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95 % CI) sledující účinek na zlomeniny u pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre pod -2,5.

Placebo

(N=587)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=575)
Snížení relativního rizika výskytu
nových morfometrických vertebrálních
fraktur
59 % (34,5; 74,3)
Incidence nových morfometrických
vertebrálních fraktur
12,54 %
(9,53; 15,55)
5,36 %
(3,31; 7,41)
Snížení relativního rizika výskytu
klinických vertebrálních fraktur
50 %
(9,49; 71,91)
Incidence klinických vertebrálních
fraktur
6,97 %
(4,67; 9,27)
3,57 %
(1,89; 5,24)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce
1,13 %
(0,6; 1,7)
7,01 %
(6,5; 7,6)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v celkovém proximálním
femuru ve 3. roce
-0,70 %
(-1,1; -0,2)
3,59 %
(3,1; 4,1)



V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu
nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání ibandronátu byla prokázána účinnost u vysoce
rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku proximálního femuru), kde bylo
zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.
Denní perorální podávání tablet kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování
BMD jak v oblasti obratlů, tak na ostatních místech skeletu.

Po třech letech léčby bylo zvýšení BMD v bederní páteři ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti
vstupní hodnotě. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám
2,8 % v krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru.

Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly
očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a dosáhly maxima suprese za 3–6 měsíců užívání 2,mg kyseliny ibandronové jednou denně.

Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden
měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.

Po vysazení léčby dochází k návratu k patologicky zvýšené osteoresorpci spojené s postmenopauzální
osteoporózou.

Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze
prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky porušené mineralizace.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)
Podávání kyseliny ibandronové nebylo v pediatrické populaci studováno, proto nejsou k dispozici
žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů.