OSAGRAND - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Osagrand 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg kyseliny ibandronové (jako monohydrát natrium-
ibandronátu).

Pomocné látky se známým účinkem: jedna potahovaná tableta obsahuje 269 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Bílé podlouhlé bikonvexní potahované tablety o velikosti cca 14,10 × 7,00 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin (viz bod 5.1).
Bylo prokázáno snížení rizika zlomenin obratlů, účinnost na zlomeniny krčku femuru nebyla
stanovena.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je jedna 150 mg potahovaná tableta jednou měsíčně. Tableta má být pokud možno
užita každý měsíc ve stejný kalendářní den.

Přípravek Osagrand má být užíván po celonočním lačnění (alespoň 6 hodin) a 1 hodinu před prvním
denním jídlem nebo nápojem (jiným než voda) (viz bod 4.5) nebo jakýmkoli dalším léčivým
přípravkem nebo doplňkem (včetně vápníku).

Pokud dojde k vynechání dávky, musí být pacientka poučena tak, aby poté, co si na dávku vzpomene,
užila další den ráno jednu tabletu přípravku Osagrand, jestliže plánovaný čas užití následující dávky
nenastane dříve než za 7 dní. Nadále by se pacientka měla opět vrátit k plánovanému užívání jedné
dávky měsíčně v původně vybraný den.
V případě, že by k užití následující dávky mělo dojít dříve než za 7 dní od užití opomenuté dávky,
pacientka vyčká do dne užití nové dávky a pak pokračuje v užívání jedné tablety měsíčně podle
původního plánu.

Pacientky nemají užít dvě tablety v průběhu jednoho týdne.



Pacientky by měly dostávat doplňky vápníku a/nebo vitaminu D v případě, že jejich příjem potravou
není dostatečný (viz body 4.4 a 4.5).
Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování v
léčbě je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika přípravku
Osagrand u jednotlivých pacientek, a to zvláště po 5 letech léčby a později.

Zvláštní skupiny pacientek
Porucha funkce ledvin
Podávání kyseliny ibandronové se pro nedostatečné klinické zkušenosti nedoporučuje u pacientek s
clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientek s mírným až středně závažným poškozením ledvin, kdy clearance kreatininu je 30 ml/min
nebo více, není nutné upravovat dávku.

Porucha funkce jater
Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Starší populace (> 65 let)
Žádná úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Užití kyseliny ibandronové u dětí mladších 18 let není relevantní, proto nebyla kyselina ibandronová u
této populace studována (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání
Perorální podání.

− Tablety je nutno polykat celé a zapít sklenicí vody (180–240 ml), pacientka přitom musí zpříma
sedět nebo stát. Voda s vysokou koncentrací vápníku se nemá používat. Pokud jsou obavy ohledně
možných vysokých hladin vápníku v kohoutkové vodě (tvrdá voda), doporučuje se použít balenou
vodu s nízkým obsahem minerálů.
− Po dobu 1 hodiny po požití přípravku Osagrand nesmějí pacientky ulehnout.
− Přípravek Osagrand lze zapíjet pouze vodou.
− Pacientky nesmí tabletu žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech, protože tak by mohlo dojít ke
vzniku vředů v hltanu a ústech.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
− Hypokalcemie.
− Abnormality jícnu, které vedou k opožďování jeho vyprazdňování, jako např. striktura nebo
achalázie.
− Neschopnost stát nebo sedět ve vzpřímené poloze po dobu alespoň 60 minut.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypokalcemie
Před zahájením léčby kyselinou ibandronovou musí být upravena přítomná hypokalcemie. Jiné
poruchy kostního a minerálního metabolismu také mají být účinně léčeny. U všech pacientek je
důležitý dostatečný příjem vápníku a vitaminu D.

Gastrointestinální podráždění
Perorálně podané bisfosfonáty mohou způsobit lokální podráždění sliznice horního GIT. Vzhledem k
těmto možným iritačním účinkům a potenciálu pro zhoršení již existujícího onemocnění je třeba při
podávání kyseliny ibandronové věnovat zvláštní pozornost pacientkám s aktivními problémy horního


GIT (např. diagnostikovaný Barrettův jícen, dysfagie, další nemoci jícnu, gastritida, duodenitida nebo
vředy).
U pacientek užívajících perorálně bisfosfonáty byly zaznamenány nežádoucí účinky, jako např.
ezofagitida, jícnové vředy a jícnové eroze, v některých případech závažné a vyžadující hospitalizaci,
vzácně s krvácením nebo následované strikturou jícnu nebo perforací. Riziko závažných nežádoucích
účinků na jícen se zdá být vyšší u pacientek, které nepostupují přesně podle dávkovacích instrukcí
a/nebo které i po rozvinutí příznaků, které poukazují na onemocnění jícnu, pokračují v užívání
perorálních bisfosfonátů. Pacientky mají dávkovacím instrukcím věnovat zvláštní pozornost a mají být
schopny podle nich postupovat (viz bod 4.2).
Lékař má aktivně pátrat po všech příznacích, které by mohly ukazovat na možnou reakci jícnu, a
pacientky mají být poučeny, aby léčbu kyselinou ibandronovou přerušili a upozornili lékaře, jakmile
se u nich rozvine dysfagie, odynofagie, retrosternální bolest nebo zhoršení, příp. objevení se pálení
žáhy.
Ačkoliv nebylo v kontrolovaných klinických studiích pozorováno žádné zvýšené riziko, při perorálním
podávání bisfosfonátu byly po uvedení přípravku na trh zaznamenány žaludeční a duodenální vředy, v
některých případech závažné a s komplikacemi.
Vzhledem k tomu, že podráždění gastrointestinálního traktu mohou kromě bisfosfonátů způsobit také
nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAIDs), je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich
současném užívání.

Osteonekróza čelisti
U pacientek s osteoporózou léčených přípravkem Osagrand byly po uvedení přípravku na trh velmi
vzácně hlášeny případy osteonekrózy čelisti (viz bod 4.8).
U pacientek s nezahojenými otevřenými lézemi měkkých tkání v ústech má být zahájení léčby nebo
nového cyklu léčby odloženo.

U pacientek s konkomitantními rizikovými faktory se před zahájením léčby přípravkem Osagrand
doporučuje zubní vyšetření s případným preventivním ošetřením a individuálním vyhodnocením
poměru prospěchu-rizika.

Při vyhodnocení individuálního rizika vzniku osteonekrózy čelisti mají být zvažovány následující
rizikové faktory:
− účinnost léčivého přípravku, který inhibuje kostní resorpci (vyšší riziko pro vysoce účinné látky),
cesta podání (vyšší riziko při parenterálním podání) a kumulativní dávka léčby kostní resorpce;
− maligní nádorové onemocnění, komorbidity (např. anemie, koagulopatie, infekce), kouření;
− konkomitantní terapie: kortikosteroidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a
krku;
− špatná ústní hygiena, periodontální onemocnění, špatně naléhající zubní protézy, stomatologická
onemocnění v anamnéze, invazivní stomatologické výkony (např. extrakce zubů).

Všechny pacientky mají být vyzvány, aby během léčby přípravkem Osagrand udržovaly dobrou ústní
hygienu, absolvovaly rutinní vyšetření chrupu a okamžitě hlásily jakékoliv příznaky v ústech, jako je
kývání zubů, bolest nebo otok nebo nehojící se léze nebo výtok. Během léčby mají být invazivní
stomatologické výkony prováděny pouze po pečlivém vyhodnocení a nemají se provádět v době blízké
podání přípravku Osagrand.

Plán léčby pacientek s osteonekrózou čelisti by měl být navržen v úzké spolupráci mezi ošetřujícím
lékařem a stomatologem nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí osteonekrózy čelisti. Dokud se
stav nezlepší a pokud možno nevymizí přispívající rizikové faktory, měl by být zváženo dočasné
přerušení léčby přípravkem Osagrand.

Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří
používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo


trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených
bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny
femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé
zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až
do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu
nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle,
často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé
nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako „insufficiency fractures“), týdny až měsíce před
manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů
léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž
bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou
zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na
základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.
Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, boku
nebo kyčle, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na
možnou neúplnou zlomeninu femuru.

Porucha funkce ledvin
Pro nedostatek klinických zkušeností není kyselina ibandronová doporučována u pacientek s
hodnotami clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz bod 5.2).

Pomocné látky
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi léčivými přípravky a potravinami
Biologická dostupnost perorálně podané kyseliny ibandronové je obecně v přítomnosti potravy
snížena. V souladu s nálezy ze studií na zvířatech přípravku Osagrand, zejména výrobky obsahující
vápník, včetně mléka, a jiné polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík, železo) pravděpodobně
interferují s absorpcí kyseliny ibandronové. Pacientky tedy mají před užitím kyseliny ibandronové
dodržet celonoční lačnění (alespoň 6 hodin) a nemají přijímat potravu další hodinu po užití kyseliny
ibandronové (viz bod 4.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Metabolické interakce nejsou pravděpodobné, protože kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské
jaterní izoenzymy cytochromu P450 a bylo prokázáno, že u potkanů neindukuje jaterní systém
cytochromu P450 (viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze ledvinami a nepodléhá žádné
biotransformaci.

Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty
Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty
(jako jsou hliník, hořčík, železo) pravděpodobně interferují s absorpcí kyseliny ibandronové.
Pacientky tedy nemají užít jiný perorální léčivý přípravek alespoň 6 hodin před a 1 hodinu po užití
kyseliny ibandronové.

Kyselina acetylsalicylová a NSAID
Vzhledem k tomu, že podání kyseliny acetylsalicylové, nesteroidních protizánětlivých léčivých
přípravků (NSAID) a bisfosfonátů je spojeno s gastrointestinálním podrážděním, je třeba při
souběžném podání dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4).



H2 blokátory nebo inhibitory protonové pumpy
Při porovnávání měsíčního a denního dávkovacího režimu u více než 1 500 pacientek zahrnutých do
studie BM 16549 bylo zjištěno, že po jednom roce 14 % z nich užívá blokátory histaminu (H2) nebo
inhibitory protonové pumpy a po dvou letech užívá tyto léky 18 % pacientek. V této skupině pacientek
byly účinky kyseliny ibandronové na horní část gastrointestinálního traktu při podávání dávky 150 mg
jednou měsíčně podobné jako u pacientek léčených kyselinu ibandronovou v dávce 2,5 mg jednou
denně.
U zdravých mužů-dobrovolníků a u postmenopauzálních žen vedlo intravenózní podání ranitidinu ke
zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové zhruba o 20 %, pravděpodobně v důsledku
snížené kyselosti žaludku. Protože však toto zvýšení je v mezích normální variability biologické
dostupnosti kyseliny ibandronové, není při podání kyseliny ibandronové současně s H2 blokátory nebo
jinými léčivými látkami zvyšujícími pH žaludku nutná úprava dávky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Osagrand je určen pouze pro ženy po menopauze a nesmí ho užívat ženy ve fertilním věku.
Neexistují dostatečné údaje o užívání kyseliny ibandronové těhotnými ženami. Studie na potkanech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Kyselina ibandronová nemá být podávána během těhotenství.

Kojení
Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie na potkanech v laktaci
prokázaly po intravenózním podání přítomnost nízkých hladin kyseliny ibandronové v mléce.
Kyselina ibandronová nemá být podávána během kojení.

Fertilita
Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích
s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním
podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze
předpokládat, že přípravek Osagrand nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru,
osteonekróza čelisti, gastrointestinální podráždění, zánět oka (viz odstavec „Popis vybraných
nežádoucích účinků“ a bod 4.4).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou artralgie a příznaky podobné chřipce. Tyto příznaky jsou
typické ve spojitosti s podáním první dávky, obecně mají krátké trvání, jsou mírné až střední intenzity
a obvykle odezní během pokračující léčby bez dalších opatření (viz bod “Onemocnění podobné
chřipce“).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
V tabulce 1 je uveden kompletní seznam známých nežádoucích účinků.
Bezpečnost perorální léčby kyselinou ibandronovou v dávce 2,5 mg jednou denně byla hodnocena u
1251 pacientek léčených ve 4 placebem kontrolovaných klinických studiích, z nichž většina pacientek
pocházela z tříleté klíčové studie sledující výskyt zlomenin (MF4411).



V klinické studii (BM 16549) trvající dva roky, která byla prováděna u postmenopauzálních žen s
osteoporózou, bylo zjištěno, že celková bezpečnost kyseliny ibandronové při podávání 150 mg jednou
měsíčně a při podávání 2,5 mg jednou denně je obdobná. Celkový podíl pacientek, u nichž došlo k
výskytu nežádoucích účinků během užívání 150 mg kyseliny ibandronové jednou měsíčně, byl 22,7 %
po jednom roce a 25,0 % po dvou letech. Ve většině případů nedošlo k ukončení léčby.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti
výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi
vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností
jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se objevily u postmenopauzálních žen léčených kyselinou
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně nebo 2,5 mg denně ve studiích fáze III: BM16549 a MF4411 a
po uvedení přípravku na trh.

Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí
účinky
Poruchy imunitního systému Méně časté Exacerbace
astmatu
Vzácné Hypersenzitivní
reakce
Velmi vzácné Anafylaktická
reakce/šok*†
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Hypokalcemie†
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy
Méně časté Závratě
Poruchy oka Vzácné Zánět oka*†
Gastrointestinální poruchy Časté Ezofagitida,
gastritida,
gastroezofageální
refluxní choroba,
dyspepsie,
průjem, bolest
břicha, nauzea
Méně časté Ezofagitida
včetně
ezofageálních
ulcerací nebo
striktur a
dysfagie,
zvracení,
flatulence
Vzácné Duodenitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka
Vzácné Angioedém, otok
obličeje, urtikarie
Velmi vzácné Stevens-
Johnsonův
syndrom†,
erythema
multiforme†,


bulózní
dermatitida†
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie,
myalgie,
muskuloskeletální
bolest, svalové
křeče,
muskuloskeletální
ztuhlost
Méně časté Bolest zad
Vzácné Atypické
subtrochanterické
a diafyzární
zlomeniny
femuru†
Velmi vzácné Osteonekróza
čelisti*†,
osteonekróza
zevního
zvukovodu
(skupinový
nežádoucí účinek
bisfosfonátů)
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Onemocnění
podobné chřipce*
Méně časté Únava
*Viz další informace níže.
†Identifikovány po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Gastrointestinální nežádoucí účinky
Skupině pacientek s onemocněním postihujícím gastrointestinální trakt v anamnéze včetně pacientek s
peptickým vředem bez krvácení nebo hospitalizace v poslední době a včetně pacientek s dyspepsií
nebo refluxem, kterým byla aplikována příslušná medikace, byl v rámci klinické studie podáván léčivý
přípravek jednou měsíčně. U těchto pacientek nebyl nalezen žádný rozdíl v incidenci nežádoucích
účinků postihujících horní část gastrointestinálního traktu při léčebném režimu s dávkami 150 mg
jednou měsíčně oproti dávkovacímu režimu s 2,5 mg jednou denně.

Onemocnění podobné chřipce
Hlášené příznaky chřipkového typu v akutní fázi nebo symptomy zahrnovaly bolest svalů, bolest
kloubů, horečku, třesavku, únavu, nevolnost, ztrátu chuti k jídlu a bolest kostí.

Osteonekróza čelisti
Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti převážně u pacientek s nádorovým onemocněním léčených
přípravky inhibujícími kostní resorpci, jako je kyselina ibandronová (viz bod 4.4). Byly hlášeny
případy osteonekrózy čelisti v poregistračním sledování pro kyselinu ibandronovou.

Zánět oka
Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida,
episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání
kyseliny ibandronové nebylo ukončeno.



Anafylaktická reakce/šok
U pacientů léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické
reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistují žádné specifické informace o léčbě v případě předávkování kyselinou ibandronovou.
Nicméně na základě známých vlastností této terapeutické skupiny může perorální předávkování
vyvolat nežádoucí reakce v oblasti horní části trávicí soustavy (např. pocit nevolnosti, dyspepsii,
ezofagitidu, gastritidu nebo vznik vředu) nebo hypokalcemii. K vyvázání kyseliny ibandronové má být
podáno mléko nebo antacida a má být zahájena symptomatická léčba všech nežádoucích reakcí.
Vzhledem k riziku podráždění jícnu nemá být vyvoláváno zvracení a pacientka má zůstat ve
vzpřímené poloze.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky k léčbě onemocnění kostí, bisfosfonáty.
ATC kód: M05B A06.

Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí
selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní
novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede k postupnému
přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu do
premenopauzálních hodnot u žen po menopauze.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech
provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně
navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů.
Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke
zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.

Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U
rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v
dávkách 5 000krát vyšších než je dávka potřebná pro léčbu osteoporózy.

Dlouhodobé podávání jak denní, tak intermitentní (s prodlouženými intervaly bez aplikace dávky) u
potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo
zvýšilo mechanickou pevnost, a to i v dávkách toxického rozsahu. U lidí bylo v klinické studii (MF
4411) potvrzeno, že kyselina ibandronová je účinná proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním
podávání, tak i při intermitentním podávání s obdobím 9–10 týdnů bez podání dávky.



Při studiu na živočišných modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny
vypovídající o inhibici kostní resorpce závislé na dávce, včetně suprese močových biochemických
markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N-telopeptidy
kolagenu typu I (NTX)).

Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopauzálních žen, kterým byly perorálně podány
celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice
sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28 %),
přičemž k maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69 %). Po podání třetí
a čtvrté dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74 %, a po 28 dnech od podání čtvrté
dávky došlo ke snížení mediánu inhibice na 56 %. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě
supresivního účinku na biochemické markery kostní resorpce.

Klinická účinnost
Nezávislé rizikové faktory, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných zlomenin,
zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý obrat kostní hmoty a nízký body mass index, se mají vzít v
úvahu identifikaci žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických zlomenin.

Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně
Denzita kostní hmoty (bone mineral density, BMD)
Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné u
postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD)
bylo prokázáno, že podávání kyseliny ibandronové v dávce 150 mg jednou měsíčně je z hlediska
zvýšení BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou
denně.
Tato účinnost byla potvrzena jak primární analýzou po prvním roce léčby, tak i konfirmační analýzou
po dvou letech léčby (tabulka 2).

Tabulka 2: Průměrná relativní změna BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře, u celého
proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární účinnosti) a
po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16549.

Údaje ze studie BM 16549 po
jednom roce
Údaje ze studie BM 16549 po
dvou letech
Průměrná relativní změna
od výchozích hodnot v %
[95% CI]
Kyselina
ibandronová
2,5 mg jednou
denně
(N=318)
Kyselina
ibandronová
150 mg jednou
měsíčně
(N=320)
Kyselina
ibandronová
2,5 mg jednou
denně
(N=294)
Kyselina
ibandronová
150 mg jednou
měsíčně
(N=291)
BMD v bederní páteři LL4
3,9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]
BMD v celkovém
proximálním femuru
2,0 [1,7; 2,3] 3,1 [2,8; 3,4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]
BMD v krčku femuru 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,6]
BMD v trochanteru 3,2 [2,8; 3,7] 4,6 [4,2; 5,1] 4,0 [3,5; 4,5] 6,2 [5,7; 6,7]

Navíc byla prokázána superiorita podávání kyseliny ibandronové 150 mg jednou měsíčně nad
podáváním 2,5 mg jednou denně, z hlediska zvýšení BMD v bederní páteři v prospektivně plánované
analýze po jednom roce (p = 0,002) a po dvou letech (p < 0,001).

Po jednom roce léčby (primární analýza účinnosti) došlo u 91,3 % pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD v bederní páteři nebo tato hodnota zůstala
beze změn (pacientky odpovídající na léčbu), v porovnání s 84,0 % pacientek, které užívaly kyselinu


ibandronovou 2,5 mg jednou denně (p = 0,005). Po dvou letech odpovídalo na léčbu ve skupině léčené
kyselinou ibandronovou 150 mg jednou měsíčně 93,5 % pacientek a ve skupině léčené kyselinou
ibandronovou 2,5 mg jednou denně 86,4 % pacientek (p = 0,004).

Z hlediska BMD v celkovém proximálním femuru došlo po jednom roce léčby u 90,0 % pacientek
užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 76,7 % pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo
vyšší hodnotu (p < 0,001). Po dvou letech léčby došlo u 93,4 % pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 150 mg jednou měsíčně a u 78,4 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg
jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu
(p < 0,001).

Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého proximálního
femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou mg jednou měsíčně a 65,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně
(p < 0,001). Po dvou letech léčby splňovalo tato kritéria 87,1 % pacientek kyselinu ibandronovou mg jednou měsíčně a 70,5 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně
(p < 0,001).

Biochemické markery kostní obnovy
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie,
tedy ve 3., 6., 12. a 24. měsíci. Po jednom roce léčby (primární analýza účinnosti) byl medián relativní
změny ve srovnání se vstupní hodnotou 76 % u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg
jednou měsíčně a 67 % u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně. Po dvou
letech léčby byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 68 % ve skupině s dávkou
150 mg jednou měsíčně a 62 % ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně.

Po jednom roce léčby došlo u 83,5 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 150 mg jednou
měsíčně a u 73,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně (p = 0,006) k
odpovědi na léčbu (definována jako snížení o ≥ 50 % ve srovnání se vstupní hodnotou). Po dvou
letech odpovídalo na léčbu 78,7 % pacientek ve skupině léčené 150 mg měsíčně a 65,6 % pacientek ve
skupině léčené 2,5 mg denně (p = 0,002).

Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že kyselina ibandronová podávaná v dávce mg jednou měsíčně bude přinejmenším stejně účinná v prevenci zlomenin, jako při podávání kyseliny
ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.

Kyselina ibandronová 2,5 mg ve formě tablet jedenkrát denně
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt
zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence
nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této
exploratorní studii bylo hodnoceno perorální podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně a
20 mg intermitentně. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním denním jídlem nebo
nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do 80 let,
alespoň 5 let po menopauze, s BMD v bederní páteři v rozmezí od 2 do 5 SD pod premenopauzálním
průměrem (T-skóre) a to alespoň v jednom obratli [L1–L4] a s jednou až čtyřmi předchozími
zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 m. j. vitaminu D denně.

Účinnost byla zhodnocena u 2928 pacientek. Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně
vedlo ke statisticky významnému a léčebně relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů.
Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62 %
(p = 0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno snížení relativního rizika o 61 % (p = 0,0006). Po jednom
roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl zaznamenán (p = 0,056). Účinek na zlomeniny byl
během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.



Po třech letech léčby byla také signifikantně snížena incidence klinických zlomenin obratlů o 49 %
(p = 0,011). Výrazný účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném
snížení ztráty tělesné výšky ve srovnání s placebem (p < 0,0001).

Tabulka 3: Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI).

Placebo

(N=974)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika výskytu
nových morfometrických vertebrálních
fraktur
62 % (40,9; 75,1)
Incidence nových morfometrických
vertebrálních fraktur
9,56 %
(7,5; 11,7)
4,68 %
(3,2; 6,2)
Snížení relativního rizika výskytu
klinických vertebrálních fraktur
49 %
(14,03; 69,49)
Incidence klinických vertebrálních
fraktur
5,33 %
(3,73; 6,92)
2,75 %
(1,61; 3,89)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce
1,26 %
(0,8; 1,7)
6,54 %
(6,1; 7,0)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v celkovém proximálním
femuru ve 3. roce
-0,69 %
(-1,0; -0,4)
3,36 %
(3,0; 3,7)

Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 (tabulka 4). Snížení rizika zlomeniny obratle
bylo velmi obdobné jako u celé sledované populace.

Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95 % CI) sledující účinek na zlomeniny u pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre pod -2,5.

Placebo

(N=587)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=575)
Snížení relativního rizika výskytu
nových morfometrických vertebrálních
fraktur
59 % (34,5; 74,3)
Incidence nových morfometrických
vertebrálních fraktur
12,54 %
(9,53; 15,55)
5,36 %
(3,31; 7,41)
Snížení relativního rizika výskytu
klinických vertebrálních fraktur
50 %
(9,49; 71,91)
Incidence klinických vertebrálních
fraktur
6,97 %
(4,67; 9,27)
3,57 %
(1,89; 5,24)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce
1,13 %
(0,6; 1,7)
7,01 %
(6,5; 7,6)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v celkovém proximálním
femuru ve 3. roce
-0,70 %
(-1,1; -0,2)
3,59 %
(3,1; 4,1)



V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu
nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání ibandronátu byla prokázána účinnost u vysoce
rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku proximálního femuru), kde bylo
zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.
Denní perorální podávání tablet kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování
BMD jak v oblasti obratlů, tak na ostatních místech skeletu.

Po třech letech léčby bylo zvýšení BMD v bederní páteři ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti
vstupní hodnotě. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám
2,8 % v krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru.

Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly
očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a dosáhly maxima suprese za 3–6 měsíců užívání 2,mg kyseliny ibandronové jednou denně.

Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden
měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.

Po vysazení léčby dochází k návratu k patologicky zvýšené osteoresorpci spojené s postmenopauzální
osteoporózou.

Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze
prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky porušené mineralizace.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

Podávání kyseliny ibandronové nebylo v pediatrické populaci studováno, proto nejsou k dispozici
žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Různé studie u zvířat i lidí prokázaly, že primární farmakologické účinky kyseliny ibandronové na
kost nejsou v přímém vztahu k jejím aktuálním plazmatickým koncentracím.

Absorpce
Absorpce kyseliny ibandronové v horní části gastrointestinálního traktu je po perorálním podání rychlá
a plazmatické koncentrace se zvyšují v závislosti na dávce až do perorální dávky 50 mg, přičemž při
dávkách nad 50 mg byl vzestup vyšší, než by odpovídalo zvýšení dávky. Maximální pozorované
plazmatické koncentrace byly dosaženy během 0,5 až 2 hodin (medián 1 hodina) ve stavu nalačno a
absolutní biologická dostupnost byla okolo 0,6 %. Rozsah absorpce klesá, je-li přípravek podán s
jídlem nebo nápojem (jiným než voda). Biologická dostupnost je při podání kyseliny ibandronové se
standardní snídaní snížena zhruba o 90 % ve srovnání s biologickou dostupností pozorovanou u
lačných osob. Žádný významný pokles biologické dostupnosti není pozorován, je-li kyselina
ibandronová podána 60 minut před prvním denním jídlem. V případě požití jídla nebo nápoje dříve
než za 60 minut po podání kyseliny ibandronové jsou sníženy jak biologická dostupnost, tak přírůstky
BMD.

Distribuce
Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže v kosti nebo je vyloučena do
moče. Konečný distribuční objem u člověka je alespoň 90 l a množství dávky, které se dostane do
kosti je odhadována na 40–50 % cirkulující dávky. Vazba na plazmatické bílkoviny u člověka je
přibližně 85–87 % (zjištěno in vitro při terapeutických koncentracích), a tudíž potenciál pro interakce s
jinými léčivými přípravky, způsobené vytěsněním z vazby, je nízký.

Biotransformace
Metabolizace kyseliny ibandronové nebyla u zvířat ani lidí prokázána.



Eliminace
Absorbovaná kyselina ibandronová je z krevního oběhu odstraněna absorpcí do kostí (u
postmenopauzálních žen jde zhruba o 40–50 %), zbývající množství je v nezměněné formě vyloučeno
ledvinami. Nevstřebaný podíl kyseliny ibandronové je vyloučen v nezměněném stavu stolicí.
Rozmezí pozorovaných zdánlivých poločasů je široké, zdánlivý terminální poločas se obecně
pohybuje v rozmezí 10–72 hodin. Vypočtené hodnoty jsou z velké části závislé na trvání studie,
použité dávce a citlivosti stanovení, proto je skutečný terminální poločas stejně jako u jiných
bisfosfonátů pravděpodobně mnohem delší. Časně dosažené plazmatické koncentrace se rychle snižují
a dosahují 10 % maximálních hodnot během 3 a 8 hodin po intravenózním a perorálním podání.
Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká, s průměrnými hodnotami v rozmezí
84–160 ml/min. Renální clearance (zhruba 60 ml/min u zdravých postmenopauzálních žen) odpovídá
za 50–60 % celkové clearance a je úměrná clearance kreatininu. Rozdíl mezi celkovou a renální
clearance odráží vychytávání přípravku kostí.

Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů,
které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Navíc, kyselina ibandronová neinhibuje hlavní
lidské hepatické izoenzymy cytochromu P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P450 u
potkanů.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích
Pohlaví
Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen obdobné.

Rasa
Neexistují žádné důkazy pro klinicky významné rozdíly v chování kyseliny ibandronové u příslušníků
jednotlivých etnických skupin bělošského a asijského původu. U pacientů afro-amerického původu
jsou k dispozici pouze omezená data.

Porucha funkce ledvin
Renální clearance kyseliny ibandronové u pacientek s různým stupněm poruchy funkce ledvin je
přímo úměrná clearance kreatininu (ClCr).
U pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin (Cl vyšší nebo rovna 30 ml/min)
není nutná žádná úprava dávky, což bylo prokázáno ve studii BM 16549, která zahrnovala většinu
pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin.
Pacientky se závažnou poruchou funkce ledvin (CL nižší než 30 ml/min), které denně dostávaly 10 mg
kyseliny ibandronové v perorální formě po dobu 21 dnů, měly 2–3krát vyšší plazmatické koncentrace
než osoby s normální funkcí ledvin. Celková clearance kyseliny ibandronové byla 44 ml/min. Po
intravenózním podání dávky 0,5 mg se u osob se závažnou poruchou funkce ledvin snížila celková,
renální a nerenální clearance o 67 %, 77 %, resp. 50 %, nebyl však pozorován pokles snášenlivosti
spojený se zvýšenou expozicí. Pro nedostatečné klinické zkušenosti není kyselina ibandronová
doporučována u pacientek se závažnou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a bod 4.4).
Farmakokinetika kyseliny ibandronové nebyla posuzována u pacientek v konečném stádiu
onemocnění ledvin léčených jinými způsoby než hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny
ibandronové u těchto pacientek není známá, proto nemá být kyselina ibandronová za těchto okolností
podávána.

Porucha funkce jater (viz bod 4.2)
Neexistují žádné údaje o farmakokinetice při podávání kyseliny ibandronové u pacientek s poruchou
funkce jater. Játra nemají významnou úlohu v clearance kyseliny ibandronové, která není
metabolizována, ale je vylučována ledvinami a absorbována v kostech. U pacientek s poruchou funkce
jater není tedy úprava dávky nutná.



Starší populace (viz bod 4.2)
V multivariační analýze nebyl prokázán věk jako nezávislý faktor žádného ze sledovaných
farmakokinetických parametrů. Jediným faktorem, který je nutné vzít v úvahu, je pokles funkce ledvin
s věkem (viz bod Porucha funkce ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

Neexistují žádné údaje o užívání kyseliny ibandronové v těchto věkových skupinách.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxické účinky, např. známky poškození ledvin, byly pozorovány u psů pouze po expozicích
dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí pro malý význam při klinickém
použití.

Mutagenita/kancerogenita
Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenního potenciálu. Studie na genotoxicitu neodhalily
žádný důkaz genetické aktivity kyseliny ibandronové.

Reprodukční toxicita
Nebyl nalezen žádný důkaz přímé fetální toxicity nebo teratogenního účinku kyseliny ibandronové u
perorálně léčených potkanů a králíků a nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky na rozvoj Fgenerace u potkanů v expozici extrapolované na alespoň třicetipětinásobek expozice u člověka. V
reprodukčních studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených
preimplantačních ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním
podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a
snižovala fertilitu u samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí
účinky kyseliny ibandronové ve studiích reprodukční toxicity se u potkanů nelišily od nežádoucích
účinků pozorovaných u bisfosfonátů jako celé skupiny. Zahrnují snížený počet implantačních míst,
interferenci s přirozeným způsobem porodu (dystokie) a vyšší výskyt viscerálních variací (tzv. renal
pelvis ureter syndrom).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
ludipress (laktóza, povidon K30, krospovidon typ A)
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
potahová soustava Opadry II 85F18422 bílá:
makrogol oxid titaničitý
mastek
polyvinylalkohol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky



6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al nebo PVC/PVDC/Al blistry, krabička.
Velikost balení: 1, 3 nebo 6 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky. Kontaminace životního prostředí léky musí být minimální.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s, U kabelovny 130, 102 37 Praha 10 – Dolní Měcholupy, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/467/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 1.