Orfiril long Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se kyselina valproová a její sodná sůl rychle a téměř úplně absorbuje.


Mezi dávkou a plazmatickou koncentrací není lineární závislost. Terapeutické rozmezí plazmatické
koncentrace je mezi 50 - 100 g/ml (180 - 360 mol/l).
Při koncentracích nad 100 g/ml je vyšší riziko výskytu nežádoucích účinků, popř. až intoxikace.

Distribuce
V likvoru je koncentrace kyseliny valproové asi o 10 % nižší než v plazmě. Distribuční objem je závislý na
věku pacientů a dosahuje 0,13–0,23 l/kg u dospělých a 0,13 až 0,19 l/kg u mladších osob. Kyselina valproová
se váže z 90–95% na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. U vyšších dávek se vazba na bílkoviny
snižuje. Vazba na plazmatické proteiny je nižší také u poruchy funkce jater nebo ledvin. V jedné studii byly
zjišťovány zvýšené hladiny volné kyseliny valproové (8,5–20 %) u pacientů s renální insuficiencí.
Rovnovážného stavu po perorálním podání se dosahuje zpravidla po 3–4 dnech užívání.

Placentární přenos (viz bod 4.6)
Valproát prochází placentární bariérou u zvířat i u člověka.
• U zvířat prochází valproát placentou v podobném rozsahu jako u člověka.
• V několika publikacích byla u člověka hodnocena koncentrace valproátu v pupeční šnůře novorozenců
při porodu.
Sérová koncentrace valproátu v pupeční šňůře, odpovídající plodové koncentraci, byla podobná nebo mírně
vyšší než u matek.

Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentracích, které činí asi 1 - 10 % celkové sérové koncentrace
v rovnovážném stavu.

Biotransformace
Biotransformace probíhá glukuronizací a -, - a 1- oxidací. Přibližně 20 % podané látky se vylučuje renální
exkrecí jako ester-glukuronid. Existuje více než 20 metabolitů, z nichž ty, které vznikají -oxidací se považují
za hepatotoxické. Méně než 5 % podané látky se vylučuje močí v nezměněné formě.

Hlavním metabolitem je 3-keto-valproová kyselina, která přestupuje ze 3–60 % do moči. U toho metabolitu je
u myší prokázána antikonvulzivní účinnost, u člověka však nebyl dosud tento efekt prokázán.

Eliminace
Plazmatická clearance je 12,7 ml/min u epileptiků, u zdravých dobrovolníků se pohybuje mezi 5–10 ml/min,
při užívání enzymy-indukujících léčiv se clearance zvyšuje.
Plazmatický poločas je při monoterapii cca 12–16 hodin a i při dlouhodobé léčbě se nemění. Při kombinované
léčbě s jinými antiepileptiky (např. primidonem, fenytoinem, fenobarbitalem nebo karbamazepinem) se
poločas snižuje na 4–9 hodin, v závislosti na enzymatické indukci.
Děti starší 10 let a dospívající mají hodnoty clearance valproátu podobné těm, které jsou hlášeny u dospělých.
U pediatrických pacientů mladších 10 let se systémová clearance valproátu mění s věkem. U novorozenců a
kojenců do 2 měsíců věku je clearance valproátu ve srovnání s dospělými snížená; nejnižší je bezprostředně
po narození. V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas valproátu u kojenců do dvou měsíců věku
značnou variabilitu v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve věku 2–10 let je clearance valproátu o 50 % vyšší
než u dospělých.

U poruchy funkce jater se poločas prodlužuje. V případech předávkování se poločas blížil až ke 30 hodinám.

V těhotenství vzrůstá s distribučním objemem ve třetím trimestru i hepatální a renální clearance s možností
poklesu plazmatických hladin i při zvýšené dávce.

Biologická dostupnost
Biologická dostupnost se po perorálním podání blíží ke 100 %.