Noveze Vedlejší a nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky seřazené v tabulce (klinické studie a postmarketingové zkušenosti)
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně
2396 pacientům, 11308 pacientům spolu se statinem nebo 185 pacientům s fenofibrátem. Nežádoucí
účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla u
ezetimibu podobná jako u placeba. Podobně četnost přerušení pro nežádoucí účinky u ezetimibu a
placeba byla srovnatelná.
Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem
U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2 396) byly popsány následující nežádoucí účinky s
častějším výskytem než u placeba (N=1 159) nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem
(n=11 308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu podávaného
samostatně (N=9 361). Nežádoucí účinky po uvedení na trh byly odvozeny z hlášení týkajících se
ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem. Nežádoucí účinky pozorované v klinických
studiích s ezetimibem (v monoterapii nebo při společném podávání se statinem) anebo nežádoucí
účinky, které byly hlášeny po uvedení ezetimibu na trh, samostatně nebo společně se statinem, jsou
uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle MedDRA tříd orgánových systémů a
frekvence výskytu.
Četnosti výskytu byly definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté
(≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost
Poruchy krve a lymfatického
systému
trombocytopenie Není známo
Poruchy imunitního systému přecitlivělost, včetně vyrážky,
kopřivky, anafylaxe a angioedému
Není známo
Poruchy metabolismu a
výživy

snížená chuť k jídlu Méně časté
Psychiatrické poruchy deprese Není známo
Poruchy nervového systému bolest hlavy Časté
parestezie Méně časté
závrať Není známo
Cévní poruchy návaly horka; hypertenze Méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
kašel Méně časté
dyspnoe Není známo
Gastrointestinální poruchy bolest břicha; průjem; flatulence Časté
dyspepsie; gastroezofageální refluxní
nemoc; nauzea; sucho v ústech;
gastritida
Méně časté
pankreatitida; zácpa Není známo
Poruchy jater a žlučových cest hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida Není známo
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
pruritus; vyrážka; kopřivka Méně časté
erythema multiforme Není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
myalgie Časté
artralgie; svalové spasmy; bolest
krku; bolest zad; svalová slabost;
bolest končetin
Méně časté
myopatie/rabdomyolýza (viz bod 4.4) Není známo
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
únava Časté
bolest na hrudi; bolest; astenie;
periferní edém
Méně časté
Vyšetření zvýšení ALT a/nebo AST Časté
zvýšení krevní CPK; zvýšení gamma-
glutamyltransferázy; abnormální
hodnoty testu jaterních funkcí
Méně časté

Ezetimib podávaný společně s fenofibrátem
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté)

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho roku.
V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 pacientů
léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů ezetimib
samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnávání léčebných skupin z
hlediska málo často se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (>3x ULN,
vyskytující se po sobě) sérových aminotransferáz dosáhl po korekci na expozici léčbě při monoterapii
fenofibrátem 4,5% (1,9-8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7% (1,2-5,4). Odpovídající
výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6% (0,0-3,1) a při podávání ezetimibu
spolu s fenofibrátem 1,7% (0,6-4,0), (viz bod 4.4 a 4.5).
Pediatrická populace (6 až 17 let)
Ve studii zahrnující pediatrické pacienty (6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě)
pozorováno u 1,1% pacientů (1 pacient) léčených ezetimibem ve srovnání s 0% ve skupině léčené
placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥ 10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy
myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající (10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
(n=248) bylo u 3% pacientů (4 pacienti) léčených kombinací ezetimib / simvastatin pozorováno zvýšení
ALT a/nebo AST (≥ 3násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2% (2 pacienti) ve skupině
léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (>= 10násobek ULN) byla tato čísla v
uvedeném pořadí 2% (2 pacienti) a 0%. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.
Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18 144 pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n = 9 067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n = 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg simvastatinu),
byly bezpečnostní profily během mediánu sledování 6,0 roku podobné. Kvůli výskytu nežádoucích
účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a 10,1 % pacientů léčených
simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se
simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest
s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň < 10násobek
ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rabdomyolýzy byla u pacientů s
ezetimibem/simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rabdomyolýza byla
definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s
prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných
měřeních s prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10 000 IU/l bez prokázaného renálního poškození.
Incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3x ULN) byla 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,% u simvastatinu (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky související se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 %
pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence
hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %. Rakovina (definovaná jako jakákoli
nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.
Pacienti s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než pacientů léčených fixní dávkou 10 mg ezetimibu s 20 mg simvastatinu denně (n=4 650) nebo placebem
(n=4 620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily srovnatelné. V této
studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli jakýmkoli
nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků byly srovnatelné (10,4% u
pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8% u pacientů léčených placebem). Incidence
myopatie / rabdomyolýzy byla 0,2% u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem a 0,1% u
pacientů léčených placebem. Následné zvýšení aminotransferáz (>3násobek ULN) se vyskytlo u 0,7%
pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6% pacientů léčených placebem (viz
bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence předem specifikovaných
nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se simvastatinem, 9,5% u placeba), hepatitidy,
cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.
Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových aminotransferáz (ALT a/nebo AST ≥ 3násobek ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu
(0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3% u pacientů léčených
ezetimibem spolu se statinem a 0,4% u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně
asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování
léčby k normálu (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK > 10násobek ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2%) pacientů při podávání
samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1%) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1%) pacientů
při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4%) pacientů při podávání samotného
statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rabdomyolýzy ve srovnání s
hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4.)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek