Noresmea Užívání po expiraci, upozornění a varování

Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno
pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST by mělo pokračovat jen pokud přínos
převažuje nad riziky.
Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí hormonální substituční
terapie jsou omezené. Avšak vzhledem k nízké míře absolutního rizika u mladších žen může být
poměr přínosů a rizika u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření
Před zahájením nebo obnovením hormonální substituční terapie je třeba zjistit kompletní osobní a
rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by mělo vzít v úvahu zjištěné
údaje, kontraindikace použití tohoto přípravku a upozornění. V průběhu léčby se doporučují
pravidelné prohlídky, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je
nutno seznámit s tím, jaké změny prsů by měly oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže
„Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích metod jako například mamografie, by
měla být prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí a modifikována na základě
individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled
Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve
a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, měla by být pod přísným


dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Noresmea projevit
znovu nebo se mohou zhoršit.
Jedná se především o následující stavy:
• Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
• Rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)
• Rizikové faktory nádorů podmíněných estrogeny, např. dědičnost karcinomu prsu z první linie
• Hypertenze
• Jaterní poruchy (např. adenom jater)
• Diabetes mellitus s nebo bez poškození cév
• Cholelithiáza
• Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
• Systémový lupus erythematodes
• V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)
• Epilepsie
• Astma
• Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby
Léčbu je třeba přerušit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:
• žloutenka nebo zhoršení funkce jater
• signifikantní zvýšení krevního tlaku
• nový výskyt bolestí hlavy typu migrén
• těhotenství.

Hyperplazie a karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou, se riziko hyperplazie a karcinomu endometria zvyšuje, jsou-li po delší dobu
podávány samotné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika karcinomu endometria u pacientek užívajících
samotné estrogeny je 2 až 12ti násobně vyšší ve srovnání s ženami, které HST neužívají, a to v
závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené riziko
přetrvávat po dobu více než deseti let.

Cyklické přidání progestagenu po dobu nejméně 12 dní v měsíci / 28 denní cyklus, nebo kontinuální
kombinovaná estrogen-progestagenová léčba u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňuje tomuto
nadměrnému riziku spojenému s hormonální substituční léčbou samotným estrogenem.

V prvních měsících léčby může docházet ke krvácení a špinění. Pokud krvácení nebo špinění trvá déle
než jen několik prvních měsíců léčby, projeví se po určité době léčby nebo pokračuje i po vysazení
léčby, je třeba zjistit jeho důvod. Vyšetření může zahrnovat i endometriální biopsii, aby byla
vyloučena endometriální maligní neoplazie.

Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem. Toto riziko je závislé na délce
léčby HST.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Randomizovaná placebem kontrolovaná studie (Women's Health Initiative study (WHI)) a
metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u
žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu
se projeví po přibližně 3 (1 - 4) letech léčby (viz bod 4.8).

Monoterapie estrogenem
Studie WHI neuvádí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen po hysterektomii užívajících HST
samotným estrogenem. Observační studie zaznamenaly ve většině případů mírně zvýšené riziko


diagnostikovaného karcinomu prsu, které je nižší než riziko u pacientek podstupujících kombinovanou
léčbu estrogenem a progestagenem (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla
HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby, zvyšovaly denzitu
mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení karcinomu prsu.

Karcinom ovarií
Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé
metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků u žen, které užívají HST obsahující
samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po
vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolické onemocnění
Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3krát vyšším rizikem vzniku venózního
tromboembolického onemocnění jako je například hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie.
Pravděpodobnost výskytu takových případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později
(viz bod 4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózního
tromboembolického onemocnění a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat.
U těchto pacientek je proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózního tromboembolického onemocnění jsou užívání
estrogenů, vyšší věk, velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (BMI > 30 kg/m2),
těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. O
možné úloze výskytu křečových žil při venózním tromboembolickém onemocnění nepanuje jednotný
názor.

Stejně jako u všech pacientek po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku
pooperačního venózního tromboembolického onemocnění. Jestliže po plánovaném chirurgickém
zákroku následuje dlouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční
terapie, a to 4 až 6 týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka
zcela pohyblivá.

Ženám, které v osobní anamnéze venózní tromboembolické onemocnění nemají, avšak trombóza se
vyskytla v mladším věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening. Je však
nutno pečlivě zvážit omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé
trombofilní defekty.

Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento
defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci
defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a
rizika při používání HST.



Vznikne-li venózní tromboembolické onemocnění po zahájení léčby, je třeba léčbu přerušit. Pacientky
je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného
příznaku tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na prsou, dušnost).

Onemocnění koronárních artérií (CAD)
Z randomizovaných kontrolovaných studií nevyplývá důkaz o ochraně proti infarktu myokardu u žen s
existující CAD či bez ní, jež užívaly kombinovanou estrogen-progestagenovou léčbu či léčbu
samotnými estrogenovými přípravky.

Relativní riziko CAD během užívání kombinované estrogen-progestagenové HST je lehce zvýšeno.
Vzhledem k tomu, že absolutní výchozí riziko CAD je silně závislé na věku, je počet dodatečných
případů CAD, které jsou důsledkem estrogen-progestagenové léčby, u zdravých žen blížících se
menopauze velmi nízký, avšak bude se zvyšovat s přibývajícím věkem.

Ischemická cévní mozková příhoda
Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s 1,5násobným
zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou,
která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je
silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvyšovat s
věkem (viz bod 4.8).

Hepatitida C
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho
bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména
u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé
přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou
léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Další stavy
Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto by pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí
měly být pečlivě sledovány.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Ženy, u nichž byla zaznamenána předchozí hypertriglyceridémie, by měly být během estrogenové
nebo hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože při aplikaci estrogenové terapie byly u
takových pacientek zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, které
vedly k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek
zvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na
bílkoviny v séru (PBI), hladin T4 (stanovenými sloupcovou metodou či radioimunoanalýzou) nebo
hladin T3 (stanovenými radioimunoanalýzou). Vazebný poměr T3 je nižší, neboť odráží zvýšenou
hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 zůstávají nezměněné. Může být zvýšena hladina dalších
vazebných bílkovin v séru, tj. globulinu vážícího kortikoidní hormony (CBG), globulinu vážícího
pohlavní hormony, což vede ke zvýšení hladiny kortikosteroidů, resp. pohlavních hormonů v krevním
oběhu. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstávají beze změny. Hladina
dalších plazmatických bílkovin může být zvýšena (substrát angiotensinogen/renin, alfa-I-antitrypsin,
ceruloplasmin).



Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existuje však určitý důkaz o zvyšujícím se riziku
pravděpodobné demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky či
pouze estrogenovými přípravky po 65. roku života.

Přípravek Noresmea obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.