Nexavar Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory protein kinázy, ATC kód: L01EX
Sorafenib je multikinázový inhibitor, má jak antiproliferační tak antiangiogenní vlastnosti, což bylo
prokázáno jak in vitro, tak in vivo.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Sorafenib
inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez brzlíku a zároveň
redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných
v nádorových buňkách KIT, FLT – 3, VEGFR – 2, VEGFR-3 a PDGFR – β jsou receptory tyrozinkináz.

Klinická účinnost

Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla sledována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem
karcinomem štítné žlázy
Hepatocelulární karcinom

Studie 3 kontrolované studie fáze III se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Demografické
charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve skupině pacientů léčených
sorafenibem a v placebo skupině srovnatelné s ohledem na výkonnostní stav dle ECOG škály
vs. 7 %stadium III: 37,8 % vs. 43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %vs. 16,8 %; stadium C: 81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: < 1 % vs. 0 %
Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky signifikantně lepší
výsledky celkového přežití p = 0,00058, viz tabulka 3Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s jaterním postižením Child-Pugh B a do studie byl
zařazen pouze jeden pacient s jaterním postižením Child-Pugh C.

Tabulka 3: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 s hepatocelulárním karcinomem

Parametr účinnosti Sorafenib
Placebo
p-hodnota HR
Celkové přežití
[medián, týdny 46,34,0,00058* 0,Doba do progrese
[medián, týdny 24,12,0,000007 0,CI = interval spolehlivosti, HR = Hazard ratio * statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí statistické
významnosti dle O‘Brien Fleming 0,0077.
** nezávislé radiologické hodnocení

Druhá mezinárodní, multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze III hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji, a na Tchaj-wanu,
potvrdila nálezy získané ve Studii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu

Relativní riziko dle ECOG škály, přítomnost nebo nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo
extrahepatální šíření tumoru podávání placeba. Explorativní analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly
na začátku studie přítomny vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek.

Renální karcinom

Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého zhoubného nádoru ledvin carcinoma
Studie I kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s jasným karcinomem
renálních buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití bez progrese survivalPřibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 performance status = 0MSKCC.
PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím RECIST
kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl 167 dní u
pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů v placebo
skupině prognostická skupina, ECOG PS a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného účinku.

Předběžná analýza pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíci u pacientů v placebo
skupině okolo 200 pacientů z placebo skupiny do skupiny sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastatickými zhoubnými nádory včetně
RCC. Pacienti se stabilním onemocněním se sorafenibem byli randomizováni do placebo skupiny
nebo pokračovali s terapií přípravkem Nexavar. Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo výrazně
delší ve skupině sorafenibu
Diferencovaný karcinom štítné žlázy
Studie 5 placebem kontrolovaná studie fáze III u 417 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím DTC
rezistentním na radioaktivní jod. Přežití bez progrese radiologické analýze podle RECIST kritérií bylo primárním cílovým ukazatelem studie. Sekundární
cílové ukazatele zahrnovaly celkové přežití progresi mohli pacienti dostávat odslepený sorafenib.
Pacienti byli zařazeni do studie, pokud měli progresi během 14 měsíců od zařazení a DTC, který byl
rezistentní na léčbu radioaktivním jodem vychytávání jodu na RAI snímku nebo kumulativní dávka RAI ≥ 22,2 GBq nebo progrese po RAI
léčbě během 16 měsíců od zařazení nebo po dvou léčbách pomocí RAI s odstupem 16 měsíců.

Výchozí demografické údaje a charakteristiky pacienta byly dobře vyvážené u obou léčebných skupin.
Metastázy byly přítomny v plicích u 86 % pacientů, v lymfatických uzlinách u 51 % pacientů a v
kostech u 27 % pacientů. Medián podané kumulativní aktivity radioaktivního jodu před zařazením byl
přibližně 14,8 GBq. Většina pacientů měla papilární karcinom málo diferencovaný karcinom
Medián doby PFS byl 10,8 měsíců ve skupině sorafenibu ve srovnání s 5,8 měsíci v placebové
skupině. Účinek sorafenibu na PFS byl trvale nezávislý na geografickém regionu, věku nad nebo pod 60 let,
pohlaví, histologickém podtypu a přítomnosti nebo nepřítomnosti kostních metastáz.

V OS analýze provedené 9 měsíců po ukončení sběru dat pro konečnou analýzu PFS se mezi
léčebnými skupinami nevyskytl žádný statisticky významný rozdíl v celkovém přežití IS: 0,633, 1,236, jednostranná p hodnota 0,236v ramenu s placebem byl 36,5 měsíců. Sto padesát sedm podávání placeba a 61 sorafenib.

Medián délky léčby ve dvojitě zaslepené fázi byl 46 týdnů sorafenibem a 28 týdnů
Podle RECIST kritérií nebyla pozorována žádná kompletní odpověď sorafenibu Medián doby trvání odpovědi byl 309 dnů Nexavar, u kterých došlo k PR.

Post-hoc analýza podskupin podle maximální velikosti nádoru ukázala léčebný účinek u PFS ve
prospěch sorafenibu oproti placebu u pacientů s maximální velikostí nádoru 1,5 cm nebo větší 0,54 do 1,5 cm
Post-hoc analýza podskupin podle symptomů karcinomu štítné žlázy na počátku léčby ukázala léčebný
účinek u PFS ve prospěch sorafenibu oproti placebu u symptomatických i asymptomatických pacientů.
HR PFS byl 0,39
Prodloužení intervalu QT

V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacienta zaznamenáváno měření QT/QTc před léčbou
sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 msec a QTcF o 9 ± 18 msec ve srovnání s
výchozí hodnotou léčbě hodnoty QTcB a QTcF >500 msec
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u
všech podskupin pediatrické populace pro karcinom ledvin a karcinom ledvinné pánvičky nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu ze světlých buněk, mesoblastického nefromu,
medulárního karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvinintrahepatálních žlučových cest