PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nexavar 200 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje sorafenibum 200 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Červené, kulaté, bikonvexní fazetované potahované tablety, označené na jedné straně logem Bayer


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hepatocelulární karcinom

Nexavar je indikován pro léčbu hepatocelulárního karcinomu
Renální karcinom

Přípravek Nexavar je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým zhoubným nádorem ledvin, u nichž
předchozí léčba založená na interferonu-alfa nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná nebo je pro ně
nevhodná.

Diferencovaný karcinom štítné žlázy

Nexavar je indikován pro léčbu pacientů s progresivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím
diferencovaným na léčbu radiojodem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Nexavar by měla probíhat pod dohledem lékaře majícího zkušenosti v oblasti
antikancerózní léčby.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Nexavar pro dospělé je 400 mg sorafenibu dvakrát denně
Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit, nebo dokud
nenastane neakceptovatelná toxicita.

Úprava dávkování

V případě výskytu očekávaných nežádoucích účinků přípravku může být nezbytné přechodně léčbu
přerušit nebo dávky sorafenibu snížit.

Pakliže je snížení dávky během léčby hepatocelulárního karcinomu karcinomu sorafenibu jednou denně
Pokud je snížení dávky během léčby diferencovaného karcinomu štítné žlázy dávka Nexavaru snížena na 600 mg sorafenibu denně v rozdělených dávkách 200 mg a jedna tableta o obsahu 200 mg s odstupem 12 hodinPokud je nezbytné další snížení dávky, může být dávka Nexavaru snížena na 400 mg sorafenibu denně
v rozdělených dávkách jedné tablety o obsahu 200 mg jednou denně. Po zlepšení nehematologických nežádoucích účinků
může být dávka Nexavaru zvýšena.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Nexavar u dětí a dospívajících stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti
Není třeba žádná úprava dávkování u starších pacientů
Zhoršená funkce ledvin
U pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.
Nejsou dostupné žádné údaje o podávání u pacientů, jejichž stav vyžaduje dialýzu
U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin se doporučuje monitorovat bilanci tekutin a elektrolyty.

Zhoršená funkce jater
Dávkování není třeba upravovat pro pacienty s Child Pugh A nebo B funkcí jater. Nejsou dostupné žádné údaje o podávání u pacientů s Child Pugh C funkce jater
Způsob podání

Perorální podání.
Doporučuje se, aby sorafenib byl podáván bez jídla, nebo s nízko, případně mírně tučným jídlem.
Jestliže pacient zamýšlí jíst jídlo bohaté na tuky, tablety sorafenibu by měly být podány nejméně hodinu před jídlem, nebo 2 hodiny po jídle. Tableta má být zapita sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dermatologická toxicita

Kožní reakce na dlaních a chodidlech nejčastější nežádoucí účinky při léčbě sorafenibem. Vyrážka a kožní reakce na dlaních a chodidlech
jsou obvykle CTC šesti týdnů léčby sorafenibem. Léčba dermatologické toxicity může zahrnovat lokální terapii pro
symptomatickou úlevu, přechodné přerušení léčby a/nebo úpravou dávky sorafenibu, případně v
případech těžkých či přetrvávajících příznaků, trvalé přerušení léčby sorafenibem
Hypertenze

Byla pozorována zvýšená incidence arteriální hypertenze u pacientů léčených sorafenibem.
Hypertenze byla většinou mírného až středně závažného charakteru, k jejímu vzniku docházelo brzy
po započetí léčby a bylo jí možné upravit standardní antihypertenzní terapií. Krevní tlak by měl být
pravidelně sledován a v případě potřeby upravován, v souladu se standardními léčebnými postupy.
V případech těžké či přetrvávající hypertenze, nebo při hypertenzní krizi, kdy selhala antihypertenzní
terapie, by mělo být zváženo trvalé přerušení léčby sorafenibem
Aneurysmata a arteriální disekce

Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Nexavar toto riziko pečlivě zvážit.

Hypoglykemie

Během léčby sorafenibem byly hlášeny případy poklesu hladiny glukózy v krvi, v některých případech
klinicky symptomatické a vyžadující hospitalizaci v důsledku ztráty vědomí. V případě
symptomatické hypogykemie má být sorafenib dočasně vysazen. U diabetických pacientů má být
pravidelně kontrolována hladina glukózy v krvi, aby se zjistilo, zda je třeba upravit dávku
antidiabetika.

Krvácení

Po podání sorafenibu může dojít k zvýšení rizika krvácení. Pakliže dojde k výskytu krvácení
vyžadujícího léčbu, doporučuje se zvážit trvalé přerušení léčby sorafenibem
Srdeční ischemie a/nebo infarkt

V rámci randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie zaznamenán zvýšený výskyt u skupiny pacientů léčených sorafenibem, oproti výskytu takových případů v placebo skupině Ve studii 3 s léčbou, u skupiny pacientů léčených sorafenibem 2,7 % ve srovnání s 1,3 % v placebo skupině.
Pacienti s nestabilním onemocněním koronárních tepen nebo nedávným infarktem myokardu byli
z těchto studií vyloučeni. U pacientů, u kterých dojde ke vzniku srdeční ischemie a/nebo infarktu by
mělo být zváženo přechodné nebo trvalé přerušení léčby sorafenibem
Prodloužení QT intervalu

Ukázalo se, že sorafenib prodlužuje QT/QTc interval riziku komorových arytmií. Sorafenib je třeba podávat s opatrností u pacientů, u kterých se rozvinulo
nebo u kterých by se mohlo rozvinout prodloužení intervalu QTc, jako u pacientů se syndromem
vrozeného dlouhého QT, u pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami antracyklinové
terapie, u pacientů užívajících určité antiarytmické léčivé přípravky nebo jiné léčivé přípravky vedoucí
k prodloužení QT a u pacientů s poruchou elektrolytů jako hypokalemie, hypokalemie nebo
hypomagnesemie. Pokud se těmto pacientům sorafenib podává, je nutné zvážit pravidelné
monitorování s kontrolou elektrokardiogramu a hodnot elektrolytů během léčby.

Gastrointestinální perforace

Gastrointestinální perforace je méně často se vyskytující příhodou a její výskyt byl hlášen u méně než
1% pacientů užívajících sorafenib. V některých případech nebyla spojena se zjevným intra-
abdominálním tumorem. Terapie sorafenibem by měla být přerušena

Syndrom nádorového rozpadu
V rámci sledování po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sorafenibem hlášeny případy
TLS, z nichž některé byly fatální. Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, již
existující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Tito pacienti
mají být pečlivě sledováni a okamžitě léčeni dle klinické indikace a je u nich třeba zvážit
profylaktickou hydrataci.

Zhoršená funkce jater

Nejsou dostupné žádné údaje o podávání přípravku u pacientů s těžkým funkce jater. Protože se sorafenib eliminuje převážně játry, expozice může být zvýšená u pacientů
s těžkým poškozením funkce jater
Společné podávání s warfarinem

Občasné krvácivé příhody nebo zvýšené INR některých pacientů, kteří užívali warfarin a zároveň sorafenib. U pacientů, kteří současně užívají
warfarin nebo fenprokumon, by měly být pravidelně sledovány změny protrombinového času, INR
nebo klinické epizody krvácení
Zhoršení hojení ran

Nebyly vykonány žádné formální studie na zjištění efektu sorafenibu na hojení ran. Přechodné
přerušení léčby přípravkem Sorafenib je doporučováno z preventivních důvodů u pacientů
podstupujících rozsáhlejší chirurgický zákrok. Pro určení doby obnovení léčby po rozsáhlejších
chirurgických zákrocích je klinická zkušenost omezená. Proto musí být rozhodnutí opět začít terapii
sorafenibem po rozsáhlejších chirurgických zákrocích provedeno na základě klinického posouzení
adekvátního zahojení ran.

Starší pacienti

Byly hlášeny případy renálního selhání. Monitorování funkce ledvin by mělo být zváženo.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Obezřetnost je doporučována při současném podávání sorafenibu společně s látkami, které jsou
metabolizovány/eliminovány převážně cestou UGT1A1 bod 4.5
Při současném podávání sorafenibu a docetaxelu se doporučuje obezřetnost
Současné podávání neomycinu nebo jiných antibiotik, která způsobují výrazné ekologické poruchy
gastrointestinální mikroflory, může vést ke snížení biologické dostupnosti sorafenibu Před zahájením léčby antibiotiky by mělo být zváženo riziko snížení plasmatické koncentrace
sorafenibu.

V případě pacientů s karcinomem plic z dlaždicových buněk, kteří byli léčeni sorafenibem a současně
chemoterapiemi založenými na platině, byla hlášena vyšší mortalita. Ve dvou randomizovaných
studiích s pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic byla v podskupině pacientů s karcinomem
z dlaždicových buněk, léčených sorafenibem v kombinaci s paklitaxelem/karboplatinou, zjištěna
hodnota HR pro celkové přežití 1,81 gemcitabinem/cisplatinou 1,22 pacientů léčených sorafenibem a současně chemoterapiemi založenými na platině, byla pozorována
zvýšená incidence těchto nežádoucích účinků: respirační selhání, krvácení a infekce.

Upozornění specifická pro určitá onemocnění

Diferencovaný karcinom štítné žlázy
Před zahájením léčby se doporučuje, aby lékaři pečlivě posoudili prognózu každého pacienta
individuálně, s ohledem na jeho maximální velikost léze onemocněním
Léčba suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení nebo snížení dávky
sorafenibu. Ve studii 5 provedeno u 35 % pacientů již v cyklu 1 léčby sorafenibem.

Snížení dávky bylo pouze částečně úspěšné ve zmírnění nežádoucích účinků. Proto je doporučeno
opakované vyhodnocování přínosu a rizika při zvážení protinádorové aktivity a snášenlivosti léčby.

Krvácení u DTC
V důsledku možného rizika krvácení by měla být u pacientů s DTC před podáváním sorafenibu
lokálně léčena tracheální, bronchiální a esofageální infiltrace.

Hypokalcemie u DTC
Při užívání sorafenibu u pacientů s DTC je doporučeno pečlivé monitorování hladiny vápníku v krvi.
V klinických studiích byla hypokalcemie častější a závažnější u pacientů s DTC, zvláště s anamnézou
hypoparatyreózy, ve srovnání s pacienty s renálním nebo hepatocelulárním karcinomem.
Hypokalcemie stupně 3 a 4 se vyskytla u 6,8 % a 3,4 % pacientů s DTC léčených sorafenibem bod 4.8prodloužení QT intervalu nebo torsade de pointes
Suprese TSH u DTC
Ve studii 5 0,5 mU/l. Při podávání sorafenibu pacientům s DTC jsou doporučeny časté kontroly hladiny TSH.

Renální karcinom

Vysoce rizikoví pacienti podle prognostické skupiny MSKCC Centerpřínos-riziko u těchto pacientů nebyl hodnocen.

Informace o pomocných látkách

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Induktory metabolických enzymů

Podávání rifampicinu po dobu 5 dnů před podáním jednotlivé dávky sorafenibu mělo za následek
snížení AUC sorafenibu v průměru o 37 %. Jiné induktory aktivity CYP3A4 a/nebo glukuronidace
dexametason
Inhibitory CYP3A
Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný jednou denně po dobu 7 dnů zdravým
dobrovolníkům mužského pohlaví nezměnil střední hodnotu AUC po podání jednorázové dávky 50mg
sorafenibu. Z těchto dat lze usuzovat, že klinická farmakokinetická interakce sorafenibu s CYP3Ainhibitory je nepravděpodobná.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C
Sorafenib inhibuje in vitro CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C19 s podobnou silou. V klinických
farmakologických studiích však současné podávání sorafenibu 400 mg dvakrát denně
s cyklofosfamidem, substrátem pro CYP2B6, nebo s paklitaxelem, substrátem pro CYP2C8, nevedlo
ke klinicky významné inhibici. Tyto údaje naznačují, že sorafenib v doporučené dávce 400 mg dvakrát
denně nemusí být in vivo inhibitor CYP2B6 nebo CYP2C8.
Dále, současná léčba sorafenibem spolu s warfarinem, substrátem CYP2C9, nezpůsobila změnu
ve střední hodnotě PT-INR oproti placebu. Proto lze také očekávat, že riziko pro klinicky významnou
in vivo inhibici CYP2C9 sorafenibem je nízké. Přesto by hodnota INR u pacientů užívajících warfarin
nebo fenprokumon měla být pravidelně kontrolována
Substráty CYP2C
Sorafenib in vitro inhiboval CYP2C9. Není vyloučeno, že může zvýšit koncentrace současně
podávaných substrátů CYP2C9. Současná léčba přípravkem Nexavar a warfarinem, substrátem
CYP2C9, nezpůsobila změnu ve střední hodnotě PT-INR oproti placebu. Přesto by hodnota INR u
pacientů užívajících warfarin nebo fenprokumon měla být pravidelně kontrolována
Substráty CYP2B6 a CYP2C
Sorafenib in vitro inhiboval CYP2B6 a CYP2C8. Klinický význam inhibice CYP2B6 nebyl
zhodnocen. Nelze vyloučit, že při současném podávání může sorafenib zapříčinit vzrůst koncentrací
substrátů CYP2B6 V klinické studii mělo současné podání sorafenibu s paklitaxelem za následek zvýšení expozice 6-OH
paklitaxelu, což je aktivní metabolit paklitaxelu, který je tvořen CYP2C8, namísto jejího snížení. Tato
data naznačují, že sorafenib možná není in vivo inhibitorem CYP2C8.

Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C
Současné podávání sorafenibu a midazolamu, dextrometorfanu nebo omeprazolu, jež jsou substráty
pro cytochromy CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19, neovlivnily expozici těchto látek. To ukazuje, že
sorafenib není ani inhibitorem ani induktorem těchto izoenzymů cytochromu P450. Proto je klinická
farmatokinetická interakce sorafenibu se substráty těchto enzymů nepravděpodobná.

Substráty UGT1A1 a UGT1A
In vitro sorafenib inhibuje glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam
těchto poznatků není znám
In vitro studie indukce CYP enzymů

Hodnoty aktivit CYP1A2 a CYP3A4 se po léčbě kultivovaných lidských hepatocytů sorafenibem
nezměnily, což naznačuje, že sorafenib pravděpodobně není induktorem CYP1A2 a CYP3A4.

Substráty P-gp

In vitro sorafenib prokazoval inhibici transportního proteinu p-glykoproteinu plasmatické koncentrace substrátů P-gp jako je digoxin nelze při současném podávání sorafenibu
vyloučit.

Kombinace s jinými antineoplastickými látkami

V rámci klinických studií byl sorafenib podáván s rozličnými jinými antineoplastickými látkami, jako
jsou kupříkladu gemcitabin, cisplatina, oxaliplatina, paklitaxel, karboplatina, kapecitabin, doxorubicin,
irinotekan, docetaxel a cyklofosfamid, přičemž bylo použito jejich běžné dávkování. Sorafenib
klinicky významně neovlivnil farmakokinetiku gemcitabinu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny ani
cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina

Podání paklitaxelu s přerušením podávání sorafenibu na 3 dny mělo za následek výrazé ovlivnění farmakokinetiky paklitaxelu.
Současné podávání paklitaxelu sorafenibem sorafenibu, 29% zvýšení expozice paklitaxelu a 50% zvýšení expozice 6-OH paklitaxelu.
Farmakokinetika karboplatiny nebyla ovlivněna.
Tato data ukazují, že v případě, když je sorafenib podáván současně s paklitaxelem a karboplatinou
s třídenní přestávkou podávání sorafenibu není potřeba úprava dávkování. Klinický význam zvýšení expozice sorafenibu a paklitaxelu po
současném podávání sorafenibu, bez přestávky v podávání, není znám.

Kapecitabin

Současné podávání kapecitabinu sorafenibu žádné významné změny v expozici sorafenibu, expozice kapecitabinu se však zvýšila o 15-50 % a
expozice 5-FU se zvýšila o 0-52 %. Klinický význam tohoto malého až mírného zvýšení expozice
kapecitabinu a 5-FU při současném podávání se sorafenibem není znám.

Doxorubicin/Irinotekan

Současné podávání sorafenibu vedlo ke zvýšení AUC doxorubicinu 21 %. Když byl podán
s irinotekanem, jehož aktivní metabolit SN-38 je následně metabolizován cestou UGT1A1, došlo u
SN-38 k 67 – 120 % vzestupu hodnoty AUC a hodnota AUC irinotekanu se zvýšila o 26 - 42 %.
Klinický význam těchto poznatků není znám
Docetaxel

Společné podání docetaxelu dvakrát denně nebo 400 mg dvakrát denně, podávaným ode dne 2 do dne 19 v rámci dvacetijedna
denního cyklu, s 3denní přestávkou podávání okolo dne, kdy byl podán docetaxelzvýšení AUC docetaxelu o 36 - 80 % a zvýšení Cmax docetaxelu o 16 - 32 %. Při současném podávání
sorafenibu a doxetacelu se doporučuje postupovat s opatrností
Kombinace s dalšími látkami

Neomycin
Současné podání neomycinu, nesystémové antimikrobiální látky používané k eradikaci
gastrointestinální flory, interferuje s enterohepatální recyklací sorafenibu eliminacepodstoupili 5denní léčbu neomycinem, se průměrná expozice sorafenibu snížila o 54 %. Účinky jiných
antibiotik nebyly zkoumány, ale pravděpodobně budou závislé na jejich schopnosti interferovat
s mikroorganismy, které vykazují glukuronidásovou aktivitu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání sorafenibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně malformací jeho metabolity prostupují placentou a sorafenib pravděpodobně měl negativní účinky na plod.
Sorafenib by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné, a lze tak učinit
pouze po pečlivém zvážení poměru prospěšnosti pro matku a rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku
musí během léčby používat účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, jestli se sorafenib vylučuje do lidského mateřského mléka. U zvířat se sorafenib a/nebo
jeho metabolity do mléka vylučovaly. Protože sorafenib může narušit růst a vývoj dětí ženy během léčby sorafenibem nesmí kojit
Fertilita

Výsledky studií na zvířatech dále ukázaly, že sorafenib může narušit fertilitu jak u mužů, tak u žen

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie týkající se účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. O tom, že by
sorafenib ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje, není nic známo.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky, které byly zaznamenány, jsou infarkt
myokardu/ischemie myokardu, gastrointestinální perforace, léky vyvolaná hepatitida, krvácení a
hypertenze/hypertenzní krize.

Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s podáváním přípravku byly průjem, únava, alopecie,
infekce, kožní reakce dlaní a chodidel v klasifikaci MedDRA
Nežádoucí účinky hlášené v mnohočetných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh jsou
uvedeny níže v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů definované jako: velmi časté vzácné
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Všechny nežádoucí účinky hlášené u pacientů v mnohočetných klinických studiích a
po uvedení přípravku na trh

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
infekce folikulitida
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
lymfopenie leukopenie
neutropenie
anemie
trombocytopenie

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce kožních reakcí a
kopřivkyanafylaktická
reakce
angioedém
Endokrinní
poruchy
hypotyreóza hypertyreóza
Poruchy
metabolismu
a výživy
anorexie
hypofosfatemie
hypokalcemie
hypokalemie
hyponatremie
hypoglykemie
dehydratace syndrom
nádorového
rozpadu
Psychiatrické
poruchy
deprese
Poruchy
nervového
systému
periferní
senzorická
neuropatie
dysgeusie
zadní reverzibilní
leukoencefalopatie*
encefalo-
patie°
Poruchy ucha
a labyrintu
tinitus
Srdeční
poruchy
městnavé srdeční
selhání*
ischemie
myokardu a
infarkt
myokardu*
prodloužen
í QT
intervalu

Cévní
poruchy
hemoragie
gastrointestináln
ího krvácení*,
krvácení do
respiračního
traktu* a
krvácení do
mozku*hypertenze
návaly hypertenzní krize* aneurysmata
a arteriální
disekce
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
rinorea
dysfonie
příhody podobné
intersticiálnímu
onemocnění plic*
radiační
pneumonitida,
akutní respirační
tíseň atd
Gastrointestin
ální poruchy
průjem
nausea
zvracení
zácpa
stomatitida
v ústech a
glosodyniidyspepsie
dysfagie
refluxní
onemocnění
žaludku a jícnu
pankreatitida
gastritida
gastrointestinální
perforace*

Poruchy jater
a žlučových
cest
vzestup bilirubinu a
žloutenka
cholecystitis
cholangitis
léky
indukovan
á
hepatitida*

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
suchá kůže
vyrážka
alopecie
kožní reakce
dlaní a
chodidel**
erytém
svědění
keratoakantom/
karcinom kůže
z dlaždicových
buněk
exfoliativní
dermatitida
akné
olupování kůže
hyperkeratóza
ekzém
erythema
multiforme

znovu
vyvolaná
radiační
dermati-
tida
Stevensův-
Johnsonův
syndrom
leukocyto-
klastiká
vaskulitida
toxická
epider-
mální
nekrolýza*

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
artralgie myalgie
svalové spasmy
rabdomyol
ýza

Poruchy
ledvin a
močových
cest

renální selhání
proteinurie
nefrotický
syndrom

Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu

erektilní
dysfunkce
gynekomastie
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
únava
bolest úst, břicha,
kostí, bolest
tumoru a bolest
hlavyhorečka
astenie
onemocnění
připomínající
chřipku
zánět sliznic

Vyšetření pokles
hmotnosti
zvýšení amyláz
zvýšení lipáz
přechodné
zvýšení
transamináz
přechodné zvýšení
alkalické fosfatázy
v krvi
abnormální INR
abnormální hladina
protrombinu


* Tyto nežádoucí účinky mohou mít život ohrožující nebo fatální následky. Tyto účinky jsou buď
méně časté, nebo se vyskytují s frekvencí nižší než méně časté.
** Kožní reakce dlaní a chodidel odpovídá syndromu palmoplantární erytrodysestézie v klasifikaci
MedDRA.
° Případy byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.

Další informace o některých nežádoucích účincích

Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích, které sponzorovala společnost, bylo městnavé srdeční selhání hlášeno jako
nežádoucí příhoda u 1,9 % pacientů léčených sorafenibem nežádoucí příhody odpovídající městnavému srdečnímu selhání hlášeny u 1,7 % pacientů léčených
sorafenibem a u 0,7 % pacientů dostávajících placebo. Ve studii 100554 hlášeny u 0,99 % léčených sorafenibem a u 1,1 % dostávajících placebo.

Další informace, týkající se zvláštních skupin pacientů
V klinických studiích se vyskytly některé nežádoucí účinky, jako je kožní reakce dlaní a chodidel,
průjem, alopecie, pokles hmotnosti, hypertenze, hypokalcémie a kereatoakantom/karcinom kůže
z dlaždicových buněk podstatně častěji u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy ve
srovnání s pacienty ve studiích s renálním karcinomem nebo hepatocelulárním karcinomem.

Abnormality laboratorních výsledků u pacientů s HCC
Velmi často bylo zaznamenáno zvýšení lipáz a amyláz. Zvýšení lipáz stupně 3 nebo 4 dle CTCAE
se sorafenibem ve studii 1 skupině s placebem bylo toto zvýšení zaznamenáno u 7 % a 9 % pacientů. Vzestup amyláz stupně nebo 4 dle CTCAE byl ve skupině se sorafenibem zjištěn u 1 % pacientů ve studii 1 a u 2 % pacientů
ve studii 3, v placebo skupině byl tento vzestup zjištěn u 3 % pacientů v obou studiích. Klinická
pankreatitida byla hlášena u 2 ze 451 pacientů léčených sorafenibem pacienta z 297 pacientů léčených sorafenibem ve studii 3 v placebo skupině
Hypofosfatémie byla častým nálezem při laboratorních vyšetřeních, ve skupině pacientů se
sorafenibem u 45 % pacientů ve studii 1 a u 35 % pacientů ve studii 3, oproti tomu v placebo skupině
u 12 % pacientů ve studii 1 a u 11 % pacientů ve studii 3. Hypofosfatémie stupně 3 CTCAE se vyskytla ve studii 1 u 13 % pacientů léčených sorafenibem a u 3 % pacientů v placebo
skupině, ve studii 3 se vyskytla u 11 % pacientů léčených sorafenibem a u 2 % pacientů v placebo
skupině. Nebyly hlášeny žádné případy hypofosfatémie stupně 4 skupině pacientů léčených přípravkem Nexavar ani v placebo skupině ve studii 1, byl hlášen 1 případ
v placebo skupině ve studii 3. Etiologie hypofosfatémie spojená s podáváním sorafenibu není známa.

Stupeň 3 nebo 4 dle CTCAE abnormálních klinických nálezů včetně lymfopenie a neutropenie se
vyskytl u ≥ 5 % pacientů léčených sorafenibem.

Ve studii 1 a studii 3, v uvedeném pořadí, byla hypokalcemie hlášena u 12 % a 26,5 % pacientů
léčených sorafenibem, ve srovnání se 7,5 % a 14,8 % pacientů, kteří užívali placebo. Většina hlášené
hypokalcemie byla nízkého stupně hypokalcemie stupně 3 podle CTCAE sorafenibem a u 0,2 % a 1,1 % pacientů ve skupině placeba a hypokalcemie stupně 4 se, podle
CTCAE pacientů ve skupině placeba. Etiologie hypokalcemie související se sorafenibem není známa.

Ve studiích 1 and 3 bylo pozorováno snížení hladiny draslíku u 5,4 % a 9,5 % pacientů léčených
sorafenibem ve srovnání s 0,7 % a 5,9 % pacientů na placebu, v uvedeném pořadí. Většina hlášených
případů hypokalémie byla nízkého stupně CTCAE vyskytl u 1,1 % a 0,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,2 % a 0,7 % pacientů ve skupině
placeba. Nebyla zaznamenána žádná hlášení hypokalémie stupně 4 podle CTCAE.

Abnormality laboratorních testů u pacientů s DTC
Hypokalcémie byla hlášena u 35,7 % pacientů léčených sorafenibem ve srovnání s 11,0 % pacientů na
placebu. Většina hlášených případů hypokalcémie byla nízkého stupně. Hypokalcémie stupně 3 dle
CTCAE se vyskytla u 6,8 % pacientů léčených sorafenibem a u 1,9 % pacientů ve skupině placeba a
hypokalcémie stupně 4 dle CTCAE se vyskytla u 3,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 1,0 %
pacientů ve skupině placeba.

Jiné klinicky významné laboratorní abnormality pozorované ve studii 5 jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Abnormality laboratorních testů hlášené u pacientů s DTC zaslepené fázi studie

Laboratorní parametr,
Sorafenib N=207 Placebo N=Všechny
stupně*
Stupeň
3*
Stupeň
4*
Všechny
stupně*
Stupeň
3*
Stupeň
4*
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie 30,9 0,5 0 23,4 0,5 Trombocytopenie 18,4 0 0 9,6 0 Neutropenie 19,8 0,5 0,5 12 0 Lymfopenie 42 9,7 0,5 25,8 5,3 Poruchy metabolismu a výživy
Hypokalemie 17,9 1,9 0 2,4 0 Hypofosfatemie** 19,3 12,6 0 2,4 1,4 Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení hladiny bilirubinu 8,7 0 0 4,8 0 Zvýšení hladiny ALT 58,9 3,4 1,0 24,4 0 Zvýšení hladiny AST 53,6 1,0 1,0 14,8 0 Vyšetření
Zvýšení hladiny amylázy 12,6 2,4 1,4 6,2 0 1,Zvýšení hladiny lipázy 11,1 2,4 0 2,9 0,5 * Common Terminology Criteria for Adverse Events
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro předávkování sorafenibem není žádná specifická léčba. Nejvyšší dávka sorafenibu, která byla
v rámci klinických studií zkoumána, byla 800 mg 2x denně. Nežádoucími účinky pozorovanými při
této dávce byli především průjem a dermatologické příhody. V případě podezření na předávkování by
mělo být podávání sorafenibu přerušeno a v případě potřeby by měla být zahájena podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory protein kinázy, ATC kód: L01EX
Sorafenib je multikinázový inhibitor, má jak antiproliferační tak antiangiogenní vlastnosti, což bylo
prokázáno jak in vitro, tak in vivo.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Sorafenib
inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez brzlíku a zároveň
redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných
v nádorových buňkách KIT, FLT – 3, VEGFR – 2, VEGFR-3 a PDGFR – β jsou receptory tyrozinkináz.

Klinická účinnost

Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla sledována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem
karcinomem štítné žlázy
Hepatocelulární karcinom

Studie 3 kontrolované studie fáze III se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Demografické
charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve skupině pacientů léčených
sorafenibem a v placebo skupině srovnatelné s ohledem na výkonnostní stav dle ECOG škály
vs. 7 %stadium III: 37,8 % vs. 43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %vs. 16,8 %; stadium C: 81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: < 1 % vs. 0 %
Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky signifikantně lepší
výsledky celkového přežití p = 0,00058, viz tabulka 3Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s jaterním postižením Child-Pugh B a do studie byl
zařazen pouze jeden pacient s jaterním postižením Child-Pugh C.

Tabulka 3: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 s hepatocelulárním karcinomem

Parametr účinnosti Sorafenib
Placebo
p-hodnota HR
Celkové přežití
[medián, týdny 46,34,0,00058* 0,Doba do progrese
[medián, týdny 24,12,0,000007 0,CI = interval spolehlivosti, HR = Hazard ratio * statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí statistické
významnosti dle O‘Brien Fleming 0,0077.
** nezávislé radiologické hodnocení

Druhá mezinárodní, multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
fáze III hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji, a na Tchaj-wanu,
potvrdila nálezy získané ve Studii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu

Relativní riziko dle ECOG škály, přítomnost nebo nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo
extrahepatální šíření tumoru podávání placeba. Explorativní analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly
na začátku studie přítomny vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek.

Renální karcinom

Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého zhoubného nádoru ledvin carcinoma
Studie I kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s jasným karcinomem
renálních buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití bez progrese survivalPřibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 performance status = 0MSKCC.
PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím RECIST
kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl 167 dní u
pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů v placebo
skupině prognostická skupina, ECOG PS a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného účinku.

Předběžná analýza pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíci u pacientů v placebo
skupině okolo 200 pacientů z placebo skupiny do skupiny sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastatickými zhoubnými nádory včetně
RCC. Pacienti se stabilním onemocněním se sorafenibem byli randomizováni do placebo skupiny
nebo pokračovali s terapií přípravkem Nexavar. Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo výrazně
delší ve skupině sorafenibu
Diferencovaný karcinom štítné žlázy
Studie 5 placebem kontrolovaná studie fáze III u 417 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím DTC
rezistentním na radioaktivní jod. Přežití bez progrese radiologické analýze podle RECIST kritérií bylo primárním cílovým ukazatelem studie. Sekundární
cílové ukazatele zahrnovaly celkové přežití progresi mohli pacienti dostávat odslepený sorafenib.
Pacienti byli zařazeni do studie, pokud měli progresi během 14 měsíců od zařazení a DTC, který byl
rezistentní na léčbu radioaktivním jodem vychytávání jodu na RAI snímku nebo kumulativní dávka RAI ≥ 22,2 GBq nebo progrese po RAI
léčbě během 16 měsíců od zařazení nebo po dvou léčbách pomocí RAI s odstupem 16 měsíců.

Výchozí demografické údaje a charakteristiky pacienta byly dobře vyvážené u obou léčebných skupin.
Metastázy byly přítomny v plicích u 86 % pacientů, v lymfatických uzlinách u 51 % pacientů a v
kostech u 27 % pacientů. Medián podané kumulativní aktivity radioaktivního jodu před zařazením byl
přibližně 14,8 GBq. Většina pacientů měla papilární karcinom málo diferencovaný karcinom
Medián doby PFS byl 10,8 měsíců ve skupině sorafenibu ve srovnání s 5,8 měsíci v placebové
skupině. Účinek sorafenibu na PFS byl trvale nezávislý na geografickém regionu, věku nad nebo pod 60 let,
pohlaví, histologickém podtypu a přítomnosti nebo nepřítomnosti kostních metastáz.

V OS analýze provedené 9 měsíců po ukončení sběru dat pro konečnou analýzu PFS se mezi
léčebnými skupinami nevyskytl žádný statisticky významný rozdíl v celkovém přežití IS: 0,633, 1,236, jednostranná p hodnota 0,236v ramenu s placebem byl 36,5 měsíců. Sto padesát sedm podávání placeba a 61 sorafenib.

Medián délky léčby ve dvojitě zaslepené fázi byl 46 týdnů sorafenibem a 28 týdnů
Podle RECIST kritérií nebyla pozorována žádná kompletní odpověď sorafenibu Medián doby trvání odpovědi byl 309 dnů Nexavar, u kterých došlo k PR.

Post-hoc analýza podskupin podle maximální velikosti nádoru ukázala léčebný účinek u PFS ve
prospěch sorafenibu oproti placebu u pacientů s maximální velikostí nádoru 1,5 cm nebo větší 0,54 do 1,5 cm
Post-hoc analýza podskupin podle symptomů karcinomu štítné žlázy na počátku léčby ukázala léčebný
účinek u PFS ve prospěch sorafenibu oproti placebu u symptomatických i asymptomatických pacientů.
HR PFS byl 0,39
Prodloužení intervalu QT

V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacienta zaznamenáváno měření QT/QTc před léčbou
sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 msec a QTcF o 9 ± 18 msec ve srovnání s
výchozí hodnotou léčbě hodnoty QTcB a QTcF >500 msec
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u
všech podskupin pediatrické populace pro karcinom ledvin a karcinom ledvinné pánvičky nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu ze světlých buněk, mesoblastického nefromu,
medulárního karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvinintrahepatálních žlučových cest
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po podání tablet sorafenibu je střední relativní biologická dostupnost 38 - 49 % v porovnání
s perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost není známa. Po perorálním podání sorafenibu
je maximální plasmatické koncentrace dosaženo přibližně za 3 hodiny. Když byl sorafenib podán
společně s velmi tučným jídlem, jeho absorpce se snížila o 30 % ve srovnání s absorpcí při podání
nalačno.
Po překročení dávky 400 mg dvakrát denně, střední Cmax a AUC narůstají pomaleji než přímou
úměrou. In vitro se sorafenib váže na lidské proteiny z 99,5 %.
Opakované dávkování sorafenibu po dobu 7 dní vedlo k 2,5-7násobné akumulaci ve srovnání s
podáním jedné dávky. Ustáleného stavu dosahuje plasmatická hladina sorafenibu do 7 dní s tím, že
maximální střední koncentrace nedosahuje dvojnásobku údolní střední koncentrace.

Ustálené koncentrace sorafenibu podávaného v dávce 400 mg dvakrát denně byly hodnoceny u
pacientů s DTC, RCC a HCC. Nejvyšší průměrná koncentrace byla pozorována u pacientů s DTC
nádorů. Důvod zvýšené koncentrace u pacientů s DTC není znám.

Biotransformace a eliminace

Poločas eliminace sorafenibu je přibližně 25 - 48 hodin. Sorafenib je metabolizován primárně
v játrech, kde podléhá oxidační přeměně, pomocí CYP3A4, stejně jako glukuronidaci prostřednictvím
UGT1A9. Konjugáty sorafenibu mohou být štěpeny v gastrointestinálním traktu glukuronidásovou
aktivitou bakterií, dovolující reabsorpci nekonjugované léčivé látky. Ukázalo se, že současné podávání
neomycinu s tímto procesem interferuje a že dochází ke snížení střední biologické dostupnosti
sorafenibu o 54 %.

Sorafenib tvoří přibližně 70 – 85 % z analytů cirkulujících v krevní plazmě v ustáleném stavu.
Bylo identifikováno 8 metabolitů sorafenibu, přitom pět z nich bylo detekováno v plazmě. Hlavní
metabolit sorafenibu přítomný v plazmě, pyridin-N-oxid, vykazuje in vitro podobné vlastnosti jako
sorafenib. Tento metabolit tvoří přibližně 9 - 16 % analytů v oběhu v ustáleném stavu.

Po perorálním podání dávky 100 mg ve formě roztoku sorafenibu bylo 96 % dávky vyloučeno během
14 dní, přitom se 77 % dávky vyloučilo stolicí a 19 % močí ve formě glukuronidovaných metabolitů.
Nezměněný sorafenib, v množství 51 % z dávky, byl nalezen ve stolici, ale ne v moči, což naznačuje,
že biliární exkrece nezměněné léčivé látky může přispět k eliminaci sorafenibu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Analýza demografických dat ukazuje, že není žádný vztah mezi farmakokinetikou a věkem 65 let
Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku sorafenibu u pediatrických pacientů.

Rasy

Mezi subjekty-bělochy a asijskými subjekty nejsou klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice.

Porucha funkce ledvin

Ve čtyřech klinických studií fáze I byla expozice sorafenibu v ustáleném stavu u pacientů s mírnou
nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin podobná expozicím u pacientů s normální funkcí ledvin.
Ve studii klinické farmakologie mezi expozicí sorafenibem a renální funkcí u subjektů s normální renální funkcí a u subjektů
s mírným, středně těžkým nebo těžkým renálním postižením. Nejsou dostupné žádné údaje u
dialyzovaných pacientů.

Porucha funkce jater

U pacientů s hepatocelulárním karcinomem poruchou funkce jater byly hodnoty expozice srovnatelné a v rozmezí hodnot pozorovaných u
pacientů bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sorafenibu u pacientů s Child-Pugh A a B bez
hepatocelulárního karcinomu byla podobná farmakokinetice u zdravých dobrovolníků. Nejsou k
dispozici žádné údaje týkající se pacientů s Child Pugh C převážně eliminován játry a expozice může být u těchto pacientů zvýšena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil sorafenibu byl hodnocen u myší, psů a králíků.
Studie zaměřená na vznik toxicity po opakovaném podávání odhalila změny regeneračníporovnání AUCPo opakovaném dávkování byly u mladých a rostoucích psů pozorovány změny na kostech a zubech
při expozicích nižších, než je klinická expozice. Změny spočívaly v nepravidelném ztluštění
femorálních růstových plotének, v hypocelularitě kostní dřeně přiléhající ke změněným růstovým
ploténkám a ve změnách složení dentinu. Podobné účinky u dospělých psů indukovány nebyly.

Byla provedena standardní série genotoxických studií, byly získány pozitivní výsledky jako nárůst
počtu aberací ve struktuře chromozómů, který byl pozorován při in vitro assay savčích buněk
při in vivo rozboru myšího mikronukleu nebyla pozorována genotoxicita sorafenibu. Pro jeden
z intermediátů, který vzniká v rámci výrobního procesu a ve finální léčivé látce je také přítomen
0,34 % PAPE.
Studie kancerogenity nebyly pro sorafenib provedeny.

Nebyly prováděny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu sorafenibu na fertilitu.
Nicméně se může očekávat nežádoucí účinek na mužskou a ženskou plodnost, neboť při studiích
opakovaného dávkování na zvířatech byly objeveny změny na samčích a samičích orgánech při
expozicích nižších, než jsou očekávané klinické expozice projevovaly známkami degenerace a retardace ve varlatech, nadvarlatech, prostatě a semenných
váčcích u potkanů. Samičky potkanů vykazovaly centrální nekrózu corpora lutea a přerušení vývoje
folikulů v ovariích. Psi vykazovali tubulární degeneraci varlat a oligospermii.

Při podávání potkanům a králíkům v dávkování nižším než při klinické expozici měl sorafenib
embryotoxické a teratogenní účinky. Pozorované účinky zahrnovaly pokles tělesné hmotnosti jak
matky, tak plodu, zvýšený počet resorpcí zárodků a zvýšení množství jak externích, tak viscerálních
malformací.

Studie hodnotící riziko pro životní prostředí prokázaly, že sorafenib-tosylát může přetrvávat
v životním prostředí, může docházet k jeho biologické akumulaci a může být toxický pro životní
prostředí. Informace o posouzení rizika pro životní prostředí jsou k dispozici v EPAR zprávě o tomto
léčivém přípravku

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
sodná sůl kroskarmelosy
mikrokrystalická celulosa
hypromelosa
natrium-lauryl-sulfát
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
hypromelosa
makrogol oxid titaničitý červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

112 potahovaných tablet
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí. Veškerý nepoužitý přípravek
nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/06/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. července Datum posledního prodloužení registrace: 29. června

10. DATUM REVIZE TEXTU




Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/

















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nexavar 200 mg potahované tablety
sorafenibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna tableta obsahuje sorafenibum 200 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

112 potahovaných tablet


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/06/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nexavar 200 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nexavar 200 mg tablety
sorafenib


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer

3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

PO
UT
ST
CT
PA
SO
NE

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Nexavar 200 mg potahované tablety
sorafenibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Nexavar a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nexavar užívat
3. Jak se přípravek Nexavar užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Nexavar uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Nexavar a k čemu se používá


Přípravek Nexavar je určen pro léčbu rakoviny jater Přípravek Nexavar se používá také k léčbě rakoviny ledvin v pokročilém stádiu poté, co se standardní
terapií nepodařilo Vaši nemoc zastavit nebo tato léčba není vhodná.
Nexavar se používá pro léčbu karcinomu štítné žlázy
Nexavar se také nazývá multikinázový inhibitor. Jeho účinek spočívá ve snižování rychlosti růstu
rakovinných buněk a v přerušení cévního zásobení, které umožňuje jejich růst.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nexavar užívat

Neužívejte přípravek Nexavar:
- Jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Než začnete přípravek Nexavar užívat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Nexavar je zapotřebí
- Jestliže se u Vás objeví kožní problémy. Přípravek Nexavar může zapříčinit vznik vyrážky a
kožních reakcí, obzvláště na dlaních a chodidlech. To může obvykle být léčeno Vaším lékařem.
Jestliže ne, Váš lékař může léčbu přerušit nebo úplně ukončit.
- Jestliže máte vysoký krevní tlak. Přípravek Nexavar může zvyšovat krevní tlak. Váš lékař
bude obvykle Váš krevní tlak měřit a může Vám předepsat léčivé přípravky k jeho snížení.
- Pokud máte nebo jste měl ve stěně cévy.
- Jestliže máte diabetes hladina cukru v krvi, aby se zjistilo, zda je třeba upravit dávku léku na cukrovku, aby se snížilo
riziko nízké hladiny cukru v krvi.
- Jestliže se u Vás vyskytne krvácení, nebo užíváte warfarin nebo fenprokumon. Léčba
přípravkem Nexavar může zvýšit riziko krvácení. Jestliže užíváte warfarin nebo fenprokumon,
léčivé přípravky, které ředí krev, aby se předešlo tvorbě krevních sraženin, riziko krvácení se
může zvyšovat.
- Jestliže máte onemocnění srdce, jako například abnormální elektrické signály, zvané
„prodloužení intervalu QT“.
- Jestliže se chystáte podstoupit operaci, nebo jste ji nedávno podstoupili. Přípravek Nexavar
může ovlivnit rychlost hojení Vašich ran. V případě, že se chystáte podstoupit operaci, bude
Vám obvykle léčba přípravkem Nexavar přerušena. Váš lékař rozhodne o tom, kdy bude léčba
přípravkem Nexavar opět zahájena.
- Jestliže užíváte irinotekan nebo je Vám podáván docetaxel, které se také používají k léčbě
zhoubných nádorů. Přípravek Nexavar může zvýšit účinek a obzvláště nežádoucí účinky těchto
léčivých přípravků.
- Jestliže užíváte neomycin nebo jiná antibiotika. Účinek Nexavaru může být snížen.
- Jestliže máte těžké poškození jater. Můžete zaznamenat vážnější nežádoucí účinky, když
budete užívat tento léčivý přípravek.
- Pokud máte poruchu funkce ledvin. Váš lékař bude sledovat rovnováhu tekutin a elektrolytů.
- Plodnost. Přípravek Nexavar může snížit plodnost jak u mužů, tak i u žen. Pokud se Vás to
týká, zeptejte se lékaře.
- Proděravění stěny střeva bod 4: Možné nežádoucí účinky- Pokud máte karcinom štítné žlázy, bude Váš lékař sledovat hladiny vápníku a hormonů štítné
žlázy v krvi.
- Jestliže se u Vás objeví následující příznaky, neprodleně se obraťte na svého lékaře,
protože se může jednat o život ohrožující stav: pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný
srdeční tep, svalové křeče, epileptické záchvaty, zakalená moč a únava. Tyto příznaky mohou
být způsobeny skupinou metabolických komplikací, které se mohou objevit během léčby
nádorového onemocnění a které jsou způsobeny produkty rozkladu umírajících nádorových
buněk selhání ledvin
V kterémkoli z těchto případů informujte svého lékaře. Můžete potřebovat další léčbu, nebo Váš
lékař může rozhodnout o změně dávkování přípravku Nexavar, případně léčbu zcela ukončit bod 4: Možné nežádoucí účinky
Děti a dospívající
U dětí a dospívajících nebyl přípravek Nexavar doposud hodnocen.

Další léčivé přípravky a přípravek Nexavar
Některé léky mohou mít vliv na přípravek Nexavar, nebo jím mohou být ovlivňovány. Informujte
svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalkteré možná budete užívat z tohoto seznamu nebo o jakýchkoli jiných lécích, včetně léků, které jsou
k dispozici bez lékařského předpisu:
- Rifampicin, neomycin nebo jiné léky pro léčbu infekcí - Třezalka tečkovaná, bylina, užívá se pro léčbu depresí
- Fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital, užívané pro léčbu epilepsie a v jiných případech
- Dexametazon, kortikosteroid užívaný pro různé účely
- Warfarin nebo fenprokumon, antikoagulans krevních sraženin
- Doxorubicin, kapecitabin, docetaxel, paklitaxel a irinotekan užívané pro léčbu zhoubných
nádorů
- Digoxin, užívaný k léčbě mírně nebo středně závažného srdečního selhání

Těhotenství a kojení
Vyvarujte se otěhotnění, jste-li léčena přípravkem Nexavar. Pokud můžete otěhotnět, chraňte se
účinnou antikoncepcí. Jestliže v průběhu léčby otěhotníte, okamžitě o tom informujte svého lékaře,
který rozhodne, jestli se s léčbou bude pokračovat.

V průběhu léčby přípravkem Nexavar nesmíte kojit, protože tento léčivý přípravek může narušit
vývoj a růst Vašeho dítěte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není známo, že by přípravek Nexavar měl vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Nexavar obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“

3. Jak se přípravek Nexavar užívá

Doporučená dávka přípravku Nexavar je u dospělých 2 tablety po 200 mg, 2 x denně.
To odpovídá celkové denní dávce 800 mg nebo 4 tabletám denně.

Tablety se polykají a zapíjejí sklenicí vody, buď nalačno nebo s netučným případně mírně tučným
jídlem.
Neužívejte tyto tablety společně s tučným jídlem, protože by to mohlo snížit účinnost přípravku
Nexavar. Pokud chcete jíst velmi tučné jídlo, vezměte si tablety nejméně jednu hodinu před nebo dvě
hodiny po jídle.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Je důležité užívat tento přípravek každý den ve stejném čase, protože tak se ustálí jeho hladina
v krevním oběhu.
Budete nejspíš užívat tento přípravek tak dlouho, dokud nebude patrné zlepšení Vašeho klinického
stavu, aniž by se u Vás projevily nepřijatelné nežádoucí účinky.

Jestliže jste užilInformujte okamžitě vašeho lékaře, pokud jste předepsáno. Pokud užijete příliš mnoho přípravku Nexavar, může to zvýšit pravděpodobnost výskytu
nežádoucích účinků nebo budou vážnější, zejména průjem a kožní reakce. Váš lékař Vám může
nařídit, abyste tento přípravek přestal
Jestliže jste zapomnělJestliže jste si zapomnělpro další dávku, opomenutou dávku vynechte a pokračujte v normálním dávkování. Nezdvojnásobujte
následující dávku, abyste nahradil

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Tento léčivý přípravek také může ovlivnit výsledky některých krevních testů.

Velmi časté:
mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů
- průjem
- nevolnost - pocit slabosti nebo únava
- bolest - ztráta vlasů - zarudlé nebo bolestivé dlaně a chodidla - svědění nebo vyrážka
- zvracení
- krvácení - vysoký krevní tlak nebo jeho zvýšení - infekce
- ztráta chuti k jídlu - zácpa
- bolest kloubů - horečka
- úbytek hmotnosti
- suchá kůže

Časté:
mohou postihnout až 1 z 10 pacientů
- onemocnění připomínající chřipku
- zažívací potíže - obtížné polykání - zánět nebo sucho v ústech, bolest jazyka - nízké hladiny vápníku v krvi - nízké hladiny draslíku v krvi - nízká hladina cukru v krvi - bolest svalů - porucha citlivosti prstů ruky a nohou, zahrnující brnění nebo znecitlivění neuropatie- deprese
- problémy s erekcí - změna hlasu - akné
- zanícená, suchá nebo šupinatá odlupující se kůže - srdeční selhání
- srdeční infarkt - hučení v uších - selhání funkce ledvin
- abnormálně vysoké hladiny bílkoviny v moči - celková slabost nebo ztráta síly - snížení počtu bílých krvinek - snížení počtu červených krvinek - nízký počet krevních destiček v krvi - zánět vlasových váčků - snížená činnost štítné žlázy - nízké hladiny sodíku v krvi - porucha vnímání chuti - zarudlý obličej a často další plochy kůže - výtok z nosu - pálení žáhy - rakovina kůže - ztluštění vnější vrstvy kůže - náhlá, mimovolní kontrakce svalu
Méně časté:
mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů
- zánět žaludeční sliznice - bolest v břiše způsobená zánětem slinivky břišní, zánětem žlučníku a/nebo žlučovodů
- zežloutnutí kůže nebo očí - reakce podobné alergii - dehydratace
- zvětšení prsou - dýchací obtíže - ekzém
- zvýšená činnost štítné žlázy - mnohočetné praskliny kůže - nezvykle vysoký krevní tlak
- proděravění střevní stěny - reverzibilní otok zadní části mozku, který může být spojený s bolestí hlavy, změnou vědomí,
záchvaty a zrakovými příznaky, včetně ztráty zraku - náhlá, závažná alergická reakce
Vzácné:
mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů
- alergické reakce s otokem kůže nebo polykáním - abnormální srdeční rytmus - zánět jater, který může mít za následek nevolnost, zvracení, bolest břicha a žloutenku vyvolaná hepatitida- může se vyskytnout vyrážka připomínající spálení od slunce na kůži, která byla předtím vystavena
radioterapii - závažné reakce kůže a/nebo sliznic, které mohou zahrnovat bolestivé puchýře a horečku, včetně
rozsáhlého odloučení kůže - abnormální rozpad svalů, který může vést k problémům s ledvinami - poškození ledvin, které vede ke ztrátě velkého množství bílkovin - zánět vlásečnic v kůži, který může mít za následek vyrážku
Není známo:
frekvenci z dostupných údajů nelze určit
- porucha funkce mozku, která může být spojena např. s ospalostí, změnami chování nebo
zmateností - rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy - pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, svalové křeče, epileptické záchvaty, zakalení
moči a únava

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Nexavar uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a každém blistru
po zkratce EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte tento přípravek při teplotě do 25 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Nexavar obsahuje
− Léčivou látkou je sorafenibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje sorafenibum 200 mg sorafenibi tosilas− Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: sodná sůl kroskarmelosy, mikrokrystalická celulosa, hypromelosa, natrium-
lauryl-sulfát, magnesium-stearát
Potahová vrstva: hypromelosa, makrogol, oxid titaničitý 172
Jak přípravek Nexavar vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Nexavar 200 mg jsou červené a kulaté, fazetované potahované tablety, označené na jedné
straně logem Bayer blistrová balení po 28 tabletách.

Držitel rozhodnutí o registraci
Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo

Výrobce
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Německo


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 България
Байер България ЕООД
Тел.: +359-Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel:+36 14 87-41 Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 Bayer B.V.
Tel: +31-Bayer OÜ
Tel: +372 655 Norge
Bayer AS
Tlf: +47 24 11 18 Ελλάδα
Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ: +30 210 61 87 Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 France
Bayer HealthCare
Tél Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 Icepharma hf.
Sími: +354 540 Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358 20 785 Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357 22 48 38 Sverige
Bayer AB
Tel: +46 SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 United Kingdom Bayer AG
Tel: +44-Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.