Mycophenolat mofetil sandoz Vedlejší a nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Mofetil-mykofenolátužívalo odhadem celkem 1 557 pacientů v rámci pěti klinických hodnocení
k prevenci akutní rejekce orgánu. 991 z těchto pacientů bylo zařazeno do tří renálních studií, 277 do
jedné hepatické studie a 289 do jedné kardiostudie. Komparátorem v hepatické studii a kardiostudii a
ve dvou renálních studiích byl azatioprin, třetí renální studie byla kontrolovaná placebem. Pacienti ve
všech studijních ramenech zároveň dostávali cyklosporin a kortikosteroidy. Typy nežádoucích účinků
hlášených po uvedení mofetil-mykofenolátuna trh jsou podobné těm, které byly hlášeny
v kontrolovaných transplantačních renálních studiích, kardiostudii a hepatické studii.

Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetil-
mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem, leukopenie, sepse a
zvracení. Také je průkazně zvýšená frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se
definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů);
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) a velmi vzácné

(< 1/10 000 pacientů). Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin, jater a srdce kvůli
velkým rozdílům v četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích.
Tabulka 1.
Nežádoucí účinek
(MedDRA)
Třídy orgánových
systémů


Transplantace
ledvin
n =


Transplantace jater
n =


Transplantace srdce
n = Četnost Četnost Četnost
Infekce a infestace
Bakteriální infekce Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Mykotické infekce Časté Velmi časté Velmi časté
Protozoární infekce Méně časté Méně časté Méně časté
Virové infekce Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Kožní benigní novotvar Časté Časté Časté
Lymfom Méně časté Méně časté Méně časté
Lymfoproliferativní
porucha

Méně časté

Méně časté

Méně časté
Novotvar Časté Časté Časté
Kožní nádorové
onemocnění

Časté

Méně časté

Časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Čistá aplázie červené řady Méně časté Méně časté Méně časté
Selhání kostní dřeně Méně časté Méně časté Méně časté
Ekchymóza Časté Časté Velmi časté
Leukocytóza Časté Velmi časté Velmi časté
Leukopenie Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Pancytopenie Časté Časté Méně časté
Pseudolymfom Méně časté Méně časté Časté
Trombocytopenie Časté Velmi časté Velmi časté
Poruchy metabolismu a výživy
Acidóza Časté Časté Velmi časté
Hypercholesterolemie Velmi časté Časté Velmi časté
Hyperglykémie Časté Velmi časté Velmi časté
Hyperkalémie Časté Velmi časté Velmi časté
Hyperlipidémie Časté Časté Velmi časté
Hypokalcémie Časté Velmi časté Časté
Hypokalémie Časté Velmi časté Velmi časté
Hypomagnezémie Časté Velmi časté Velmi časté
Hypofosfatémie Velmi časté Velmi časté Časté
Hyperurikémie Časté Časté Velmi časté
Dna Časté Časté Velmi časté

Nežádoucí účinek
(MedDRA)
Třídy orgánových
systémů


Transplantace
ledvin
n =


Transplantace jater
n =


Transplantace srdce
n = Snížení tělesné hmotnosti Časté Časté Časté
Psychiatrické poruchy
Zmatenost Časté Velmi časté Velmi časté
Deprese Časté Velmi časté Velmi časté
Nespavost Časté Velmi časté Velmi časté
Agitovanost Méně časté Časté Velmi časté
Úzkost Časté Velmi časté Velmi časté
Abnormální myšlení Méně časté Časté Časté
Poruchy nervového systému
Závrať Časté Velmi časté Velmi časté
Bolest hlavy Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Hypertonie Časté Časté Velmi časté
Parestezie Časté Velmi časté Velmi časté
Somnolence Časté Časté Velmi časté
Třes Časté Velmi časté Velmi časté
Křeče Časté Časté Časté
Dysgeuzie Méně časté Méně časté Časté
Srdeční poruchy
Tachykardie Časté Velmi časté Velmi časté
Cévní poruchy
Hypertenze Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Hypotenze Časté Velmi časté Velmi časté
Lymfokéla Méně časté Méně časté Méně časté
Žilní trombóza Časté Časté Časté
Vazodilatace Časté Časté Velmi časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Bronchiektázie Méně časté Méně časté Méně časté
Kašel Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Dušnost Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Intersticiální plicní
onemocnění

Méně časté

Velmi vzácné

Velmi vzácné
Pleurální výpotek Časté Velmi časté Velmi časté
Plicní fibróza Velmi vzácné Méně časté Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Břišní distenze Časté Velmi časté Časté
Bolest břicha Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Kolitida Časté Časté Časté
Zácpa Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Nechutenství Časté Velmi časté Velmi časté
Průjem Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Dyspepsie Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Ezofagitida Časté Časté Časté

Nežádoucí účinek
(MedDRA)
Třídy orgánových
systémů


Transplantace
ledvin
n =


Transplantace jater
n =


Transplantace srdce
n = Říhání Méně časté Méně časté Časté
Nadýmání Časté Velmi časté Velmi časté
Gastritida Časté Časté Časté
Gastrointestinální
krvácení

Časté

Časté

Časté
Gastrointestinální vřed Časté Časté Časté
Hyperplazie dásně Časté Časté Časté
Ileus Časté Časté Časté
Vředy v ústech Časté Časté Časté
Nauzea Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Pankreatitida Méně časté Časté Méně časté
Stomatitida Časté Časté Časté
Zvracení Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita Méně časté Časté Časté
Hypogamaglobulinémie Méně časté Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšená koncentrace
alkalické fosfatázy v krvi

Časté

Časté

Časté
Zvýšená hladina krevní
laktátdehydrogenázy

Časté

Méně časté

Velmi časté
Zvýšené jaterní enzymy Časté Velmi časté Velmi časté
Hepatitida Časté Velmi časté Méně časté
Hyperbilirubinémie Časté Velmi časté Velmi časté
Žloutenka Méně časté Časté Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Akné Časté Časté Velmi časté
Alopecie Časté Časté Časté
Vyrážka Časté Velmi časté Velmi časté
Hypertrofie kůže Časté Časté Velmi časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie Časté Časté Velmi časté
Svalová slabost Časté Časté Velmi časté
Poruchy ledvin a močových cest
Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi

Časté

Velmi časté

Velmi časté
Zvýšení hladiny
močoviny v krvi

Méně časté

Velmi časté

Velmi časté
Hematurie Velmi časté Časté Časté
Poškození ledvin Časté Velmi časté Velmi časté

Nežádoucí účinek
(MedDRA)
Transplantace
Třídy orgánových ledvin Transplantace jater Transplantace srdce
systémů n = 991 n = 277 n = Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Astenie Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Mrazení Časté Velmi časté Velmi časté
Otok Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Hernie Časté Velmi časté Velmi časté
Malátnost Časté Časté Časté
Bolest Časté Velmi časté Velmi časté
Horečka Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Akutní zánětlivý syndrom
spojený s inhibitory de
novo syntézy purinů
Méně časté Méně časté Méně časté



Poznámka: ve studiích fáze III pro prevenci rejekce transplantátu ledviny, srdce a jater bylo léčeno
991 (2 g/3 g mofetil-mykofenolátu denně), 289 (3 g mofetil-mykofenolátu denně) resp. 277 (2 g i.v. /
g perorálně mofetil-mykofenolátu denně) pacientů.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mofetil-
mykofenolát, jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži
(viz bod 4.4). Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce
neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování.
Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.


Infekce
Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a
mykotické infekce (z nichž některé mohou vést ke smrti) včetně infekcí způsobených oportunními
agens a reaktivací latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4).
Nejzávažnějšími infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a
atypická mykobakteriální infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících
mofetil-mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických
studiích u pacientů po transplantaci ledvin, transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu
nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV
virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů léčených imunosupresivy včetně
mykofenolát-mofetilu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem.
Poruchy krve a lymfatického systému
Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku
infekcí a krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anémie, trombocytopenie a pancytopenie (viz
bod 4.4). Byly hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování
pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4).


Byly hlášeny případy agranulocytózy a neutropénie, proto se doporučuje u pacientů užívajících
mofetil-mykofenolátpravidelné sledování (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem
byly hlášeny případy výskytu aplastické anémie a selhání kostní dřeně, některé případy končily smrtí.

U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA)
(viz bod 4.4).

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly
pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou
funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při
hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u
imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát.

Gastrointestinální poruchy
Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika
spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy
v ústech, jícnu, žaludku, dvanáctníku a střevech, často komplikované krvácením, a hemateméza,
meléna a krvácivé formy gastritidy a kolitidy. Nejčastějšími gastrointestinálními poruchami byly ale
průjem, nauzea a zvracení. Při endoskopickém vyšetření pacientů s průjmem spojeným s mofetil-
mykofenolátem byly zjištěny ojedinělé případy střevní vilózní atrofie (viz bod 4.4).

Hypersenzitivita
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému a anafylaxe.

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především
v prvním trimestru, viz bod 4.6.

Kongenitální poruchy
Po uvedení na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen vystavených účinku mofetil-
mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle
hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální. U
dětí a dospělých byla také hlášena bronchiektázie.

Poruchy imunitního systému
U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny
případy hypogamaglobulinémie (frekvence není známá).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota.
Dále byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech.

Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení
přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou
mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými
zánětlivými markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení po ukončení léčby.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pacienty ve věkovém rozmezí od do 18 let, kterým bylo perorálně podáváno 600 mg/m2 mofetil-mykofenolátu dvakrát denně, byly

obecně podobné nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl
podáván mofetil-mykofenolát v dávce 1 g dvakrát denně. Výjimku tvoří dětští pacienti, především
děti mladší 6 let, u kterých byl častější výskyt průjmu, sepse, leukopenie, anémie a infekce, ve
srovnání s dospělými pacienty.

Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku
imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mofetil-mykofenolát jako součást
imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku
některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku
krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.