Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mycophenolat mofetil Sandoz 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje mofetilis mycophenolas 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,083 mmol (1,90 mg) sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Levandulově modré, bikonvexní potahované tablety, hladké na obou stranách.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Mycophenolat mofetil Sandoz je indikován v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy k
profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů s alogenním transplantátem ledvin, srdce nebo jater.

4.2. Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz může být zahájena a udržována pouze příslušně
kvalifikovanými lékaři specialisty na transplantaci orgánů.

Dávkování

Použití u transplantace ledviny

Dospělí
Podávání perorálního přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz musí být zahájeno do 72 hodin po
transplantaci. Doporučená dávka u pacientů s transplantací ledviny je 1,0 g podávaná dvakrát denně
(denní dávka 2 g).

Pediatrická populace ve věku 2 až 18 let
Doporučená dávka mofetil-mykofenolátu je 600 mg/m2 podávaná perorálně dvakrát denně (do
maximální dávky 2 g denně). Mofetil-mykofenolát 500 mg tablety smějí být předepisovány pouze
pacientům s povrchem těla větším než 1,5 m2, v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Jelikož u
této věkové skupiny se některé nežádoucí účinky vyskytují v porovnání s dospělými s větší frekvencí
(viz bod 4.8), může být potřebné dočasné snížení dávky nebo přerušení léčby; zde bude nutno vzít
v potaz relevantní klinické faktory včetně závažnosti reakce.

Pediatrická populace < 2 roky
U dětí ve věku do 2 let jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti. Tyto údaje ke
stanovení doporučeného dávkování nepostačují, a proto se použití v této věkové skupině nedoporučuje.

Použití při transplantaci srdce

Dospělí

Podávání perorálního přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz musí být zahájeno do 5 dnů po
transplantaci. Doporučená dávka u pacientů s transplantací srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní
dávka 3 g).

Pediatrická populace
Pro pediatrické pacienty s transplantací srdce nejsou k dispozici žádné údaje.


Použití při transplantaci jater

Dospělí
První 4 dny po transplantaci jater musí být mykofenolát mofetil podáván intravenózně, podávání
perorálního přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz musí být zahájeno co nejdříve poté, jakmile může
být snášen. Doporučená dávka u pacientů s transplantací jater je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní
dávka 3 g).

Pediatrická populace
Pro pediatrické pacienty s transplantací jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Doporučená dávka je u starších pacientů s transplantací ledviny 1,0 g podávaná dvakrát denně a u
starších pacientů s transplantací srdce nebo jater je vhodná dávka 1,5 g podávaná dvakrát denně.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s transplantací ledviny s těžkým chronickým postižením funkce ledvin (rychlost glomerulární
filtrace < 25 ml/min/1,73 m2), mimo období bezprostředně po transplantaci, je nutno se vyhnout dávkám
vyšším než 1 g podávaným dvakrát denně. Tyto pacienty je rovněž nutno pečlivě sledovat.
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny po operaci není nutná úprava
dávkování (viz bod 5.2). Pro pacienty s transplantací srdce nebo jater s těžkým chronickým postižením
funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje.

Závažná porucha jaterních funkcí
U pacientů s transplantací ledviny s těžkou chorobou jaterního parenchymu není úprava dávkování
potřeba. Pro pacienty s transplantací srdce s těžkou chorobou jaterního parenchymu nejsou k dispozici
žádné údaje.

Léčba v průběhu rejekčních epizod
Aktivním metabolitem mofetil-mykofenolátu je MPA (kyselina mykofenolová). Rejekce transplantované
ledviny nepůsobí změny ve farmakokinetice MPA; úprava dávkování nebo přerušení léčby přípravkem
Mycophenolat mofetil Sandoz není nezbytné. Neexistuje žádné opodstatnění pro úpravu dávky přípravku
Mycophenolat mofetil Sandoz po rejekci transplantátu srdce. O farmakokinetice v průběhu rejekce
transplantátu jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Pediatrická populace
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se léčby pediatrické populace po první nebo refrakterní rejekci
transplantátu.

Způsob podání

Perorální podání

Opatření, která je třeba přijmout před podáváním přípravku nebo zacházení s přípravkem
Vzhledem k tomu, že byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků,
tablety přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz se nesmějí drtit.


4.3. Kontraindikace

• Mofetil-mykofenolát se nesmí podávat pacientům s hypersenzitivitou na mofetil-mykofenolát,
mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Byly
pozorovány hypersenzitivní reakce na mofetil-mykofenolát (viz bod 4.8).
• Mofetil-mykofenolát nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné
antikoncepční metody (viz bod 4.6).
• Léčba mofetil-mykofenolátem nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení
těhotenského testu s negativním výsledkem, aby se vyloučila možnost podání v průběhu
těhotenství (viz bod 4.6).
• Mofetil-mykofenolát se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není
k dispozici jiná alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6).
• Mofetil-mykofenolát se nesmí podávat kojícím ženám (viz bod 4.6).



4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Novotvary
Pacienti, kteří jsou léčeni imunosupresivními postupy zahrnujícími kombinace léčiv, včetně mofetil-
mykofenolátu, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, především kožních
forem (viz bod 4.8). Míra tohoto rizika souvisí spíše s trváním a intenzitou imunosupresivní léčby než s
užíváním některého z těchto specifických léků. Obecně lze poradit, že výskyt nádorů kůže lze
minimalizovat omezením expozice slunečnímu světlu a UV záření nošením ochranných oděvů a
používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Infekce
Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních
infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoálních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8).
Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virovů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C
a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná
progresivní multifokální leukoencefalopatie PML. Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B
nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojeny
s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo fatálním stavům, které by měl
lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí
nebo neurologickými symptomy. Kyselina mykofenolová má cytostatický účinek na B- a T-lymfocyty,
proto může dojít ke zvýšené závažnosti COVID-19. V případě klinicky významného onemocnění
COVID-19 by mělo být u pacientů zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby přípravkem
Mycophenolat mofetil Sandoz.

U pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla hlášena
hypogamaglobulinémie v souvislosti s opakujícími se infekcemi. V některých z těchto případů, vedla
změna léčby z mofetil-mykofenolátu na alternativní imunosupresivum k návratu hladin IgG v séru do
normálního referenčního rozpětí. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát, u kterých dochází ke
vzniku opakujících se infekcí, je třeba stanovovat hladiny imunoglobulinů v séru. V případě
přetrvávající, klinicky významné hypogamaglobulinémie má být zvážen vhodný klinický postup s
ohledem na silné cytostatické účinky, které má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospělých a dětí, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla
publikována hlášení případů bronchiektázie. V některých případech vedla změna léčby z přípravku
mofetil-mykofenolát na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázie
může souviset s hypogamaglobulinémií nebo s přímým účinkem na plíce. Byly také hlášeny izolované
případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). Je doporučeno,

aby pacienti, u kterých dojde ke vzniku přetrvávajících plicních příznaků, jako je například kašel a
dyspnoe, byli urychleně vyšetřeni.

Krevní a imunitní systém
Pacienti, kteří jsou léčeni mofetil-mykofenolátem, musejí být monitorováni na možnost výskytu
neutropénie, která může souviset s působením samotného mofetil-mykofenolátu, souběžnými
medikacemi, virovými infekcemi nebo určitou kombinací těchto příčin. U pacientů léčených mofetil-
mykofenolátem je nutné sledovat kompletní krevní obraz, první měsíc léčby jednou týdně, druhý a třetí
měsíc dvakrát měsíčně a dále během prvního roku jednou měsíčně. Vývoj neutropenie (absolutní počet
neutrofilů < 1,3 x 103/μl) může být důvodem k přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem.

U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivními látkami byly
zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mofetil-mykofenolát
indukuje PRCA, není znám. PRCA se může napravit snížením dávek nebo přerušením léčby mofetil-
mykofenolátem. Změny v léčbě mofetil-mykofenolátem se u pacientů po transplantaci smějí provádět
pouze pod příslušným dohledem, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8).

Pacienti užívající mofetil-mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se
objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky selhání kostní dřeně.

Pacienty je nutno poučit, že během léčby mofetil-mykofenolátem může být očkování méně účinné, a že
k očkování nesmí být použita živá, atenuovaná vakcína (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být
přínosné. Předepisující lékař musí postupovat podle národních pokynů pro očkování proti chřipce.

Gastrointestinální trakt
Mofetil-mykofenolát je spojován se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků v trávicím traktu, včetně
vzácných případů výskytu ulcerací v zažívacím traktu, krvácení a perforací, musí být pacientům
s aktivním závažným onemocněním zažívacího traktu mofetil-mykofenolát podáván opatrně.
Mofetil-mykofenolát inhibitorem IMDPH (inosinmonofosfátdehydrogenázy). Proto je nutné se
vyvarovat jeho podávání pacientům se vzácnou dědičnou nedostatečností
hypoxantinguaninfosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je tomu u Lesch-Nyhanova a Kelley-
Seegmillerova syndromu.

Interakce
Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva,
která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která
tento účinek postrádají, např. takrolimus, sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám
expozice MPA. Léky, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA (např. cholestyramin, antibiotika)
vzhledem k jeho potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin a účinnosti mofetil-mykofenolátu
(viz též bod4.5), má být použit s opatrností. Sledování hladiny MPA může být vhodné při změně
kombinované terapie (např. z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak) nebo k zajištění adekvátní
imunosuprese u pacientů s vysokým imunologickým rizikem (např. riziko rejekce transplantátu, léčba
antibiotiky, přidání nebo vysazení interagujícího přípravku).
Nedoporučuje se podávat mofetil-mykofenolát souběžně s azathioprinem, protože souběžné podávání
těchto látek nebylo studováno.

Poměr riziko:přínos mofetil-mykofenolátu v kombinaci s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanoven
(rovněž viz bod 4.5).

Zvláštní populace
U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků,
jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobené cytomegalovirem) a
gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8).

Teratogenní účinky

Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost od 45 % do 49 %) a vrozené
malformace (odhadovaná četnost od 23 % do 27 %) byly hlášeny následně po expozici mofetil-
mykofenolátu v průběhu těhotenství.
Z tohoto důvodu je mofetil-mykofenolát kontraindikován během těhotenství s výjimkou případů, kdy
není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky ve
fertilním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem
Mycophenolat mofetil Sandoz a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody
antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mykofenolát
mofetil rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě
lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění.

Antikoncepce (viz bod 4.6)
Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vad je třeba zabránit
těhotenství během léčby. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby přípravkem
Mycophenolat mofetil Sandoz, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat
alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3), pokud abstinence není zvolena jako metoda
antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla
minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství.

Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6.

Edukační materiály
Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mofetil-mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších
důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály
zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity
mofetil-mykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a
nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k
prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům –
mužům.

Dodatečná opatření
Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby
mykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby
mykofenolátem.

Mycophenolat mofetil Sandoz obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, to znamená, že je v
podstatě "bez sodíku".

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Acyklovir
Při podávání mofetil-mykofenolátu s acyklovirem byly v porovnání s podáváním každé z těchto látek
samotných pozorovány vyšší plasmatické koncentrace acykloviru. Změny farmakokinetiky glukuronidu
kyseliny mykofenolové (MPAG) (fenolový glukuronid kyseliny mykofenolové) (MPAG zvýšen o 8 %)
byly minimální a nepovažují se za klinicky významné. Jelikož plasmatické koncentrace MPAG jsou
stejně jako koncentrace acykloviru zvýšeny při zhoršení ledvinných funkcí, existuje možnost, že mofetil-
mykofenolát a acyklovir, nebo jeho proléčiva, např. valacyklovir, budou soutěžit o tubulární sekreci,
čímž může dojít k dalšímu zvýšení koncentrací obou látek.
Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs)
Pokud byla antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně
lansoprazolu a pantoprazolu, podávána současně s mofetil-mykofenolátem, byla pozorována snížená
expozice kyselině mykofenolové. Při srovnávání výskytu rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u
pacientů užívajících mofetil-mykofenolát s inhibitory protonové pumpy s pacienty užívajícími pouze
mofetil-mykofenolát nebyly zaznamenány významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci tohoto

nálezu na všechna antacida, neboť snížení expozice v případech, kdy se mofetil-mykofenolát podával
společně s hydroxidy hliníku a hořčíku, je významně nižší, než když se mofetil-mykofenolát podával
společně s inhibitory protonové pumpy.

Léčivé přípravky interferující s enterohepatální recirkulací (např. cholestyramin, cyklosporin A,
antibiotika)
Při současném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální
recirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti přípravku Mycophenolat
mofetil Sandoz.

Cholestyramin
Po podání jediné dávky 1,5 g mofetil-mykofenolátu normálním zdravým subjektům, kterým byly předtím
třikrát denně podávány 4 g cholestyraminu po dobu 4 dní došlo ke 40% poklesu AUC kyseliny
mykofenolové (viz bod 4.4 a bod 5.2). Při současném podávání je nutno kvůli potenciálu snížit účinnost
mykofenolátu postupovat opatrně.

Cyklosporin A
Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mofetil-mykofenolátu. Naopak, je-li
souběžně podávaná léčba cyklosporinem ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o
30 %.
CsA ovlivňuje enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné
podávání mofetil-mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří
dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz též bod 4.4). Naopak změny
expozice MPA se očekávají při přechodu pacientů z CsA na některé z imunosupresiv, které
neovlivňují enterohepatální cyklus MPA.

Antibiotika eliminující bakterie produkující β-glukuronidázu ve střevě (například skupiny
aminoglykosidů, cefalosporinů, fluorochinolonů a antibiotik penicilinového typu) mohou reagovat s
enterohepatální recirkulací MPAG / MPA, což vede ke snížení systémové expozice MPA. K dispozici
jsou informace týkající se následujících antibiotik:

Ciprofloxacin nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou
U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální
terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace
(minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před
zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii antibiotiky mají tyto účinky tendenci se
snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat
změny v celkové expozici MPA, proto by změna dávkování přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz
neměla být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během
kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé klinické
sledování.

Norfloxacin a metronidazol
U zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podání přípravku
Mycophenolat mofetil Sandoz souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace
norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce přípravku Mycophenolat mofetil Sandoz snížena
expozice MPA přibližně o 30 %.

Trimethoprim/sulfamethoxazol
Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.

Léčivé přípravky, které ovlivňují glukuronidaci (např. isavukonazol, telmisartan)
Současné podávání léků ovlivňujících glukuronidaci MPA může změnit expozici MPA. Při současném
podávání těchto léků s přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz je doporučeno postupovat s opatrností.

Isavukonazol
Při současném podávání isavukonazolu byl pozorován nárůst AUC0-∞ MPA o 35 %.



Telmisartan
Souběžné podávání telmisartanu s mofetil-mykofenolátem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně o
30 %. Telmisartan mění eliminaci MPA zvýšením exprese PPAR gama (peroxisome proliferatoractivated
receptor gamma), což vede ke zvýšené expresi a aktivitě UGT1A9. Při porovnání míry odmítnutí
transplantátu, ztráty štěpu nebo profilu nežádoucích účinků mezi pacienty léčenými mofetil-
mykofenolátem s nebo bez souběžného podávání telmisartanu, nebyly pozorovány žádné klinické
následky na farmakokinetiku lékové interakce.
Gancyklovir
Na základě výsledků studie jednorázového podání doporučených dávek perorálního mofetil-
mykofenolátu a intravenózního gancykloviru a známých účinků zhoršení funkce ledvin na
farmakokinetiku mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancykloviru se předpokládá, že souběžné podání těchto
látek (které soutěží o stejné mechanismy renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace
MPAG a gancykloviru. Nepředpokládá se žádná podstatná změna farmakokinetiky kyseliny
mykofenolové, přičemž úprava dávky mofetil-mykofenolátu není potřebná. U pacientů s poruchou
funkce ledvin, kterým jsou podávány mofetil-mykofenolát a gancyklovir nebo jeho proléčiva, např.
valgancyklovir, je nutno sledovat dávková doporučení a pacienty pečlivě sledovat.
Perorální kontraceptiva
Farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním mofetil-
mykofenolátu ovlivněna (také viz bod 5.2).
Rifampicin
U pacientů, kteří rovněž neužívají cyklosporin, vedlo současné podávání mofetil-mykofenolátu a
rifampicinu ke snížení expozice kyselině mykofenolové (AUC0-12h) o 18 až 70 %. Doporučuje se
monitorovat hladiny expozice kyselině mykofenolové a podle toho upravit dávky mofetil-mykofenolátu
tak, aby se při současném podávání rifampicinu zachovala klinická účinnost.
Sevelamer
Při podávání mofetil-mykofenolátu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC0-kyseliny mykofenolové o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu).
Doporučuje se však podávat mofetil-mykofenolát aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru,
aby byl minimalizován vliv na absorpci kyseliny mykofenolové. Nejsou k dispozici žádné údaje o
podávání mofetil-mykofenolátu s jinými látkami vázajícími fosfát, než je sevelamer.

Takrolimus
U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem,
nemělo současné podávání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax kyseliny mykofenolové, což
je účinný metabolit mofetil-mykofenolátu. Naproti tomu při podání opakovaných dávek mofetil-
mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po transplantaci jater užívajícím takrolimus došlo ke
zvýšení AUC takrolimu přibližně o 20 %. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdálo, že by
koncentrace takrolimu byly mofetil-mykofenolátem ovlivněny (viz též bod 4.4).
Živé vakcíny
Pacientům se sníženou imunitní odpovědí by neměly být podávány živé vakcíny. Protilátková
odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Potenciální interakce
Současné podávání probenecidu s mofetil-mykofenolátem opicím trojnásobně zvyšuje plasmatickou
AUC glukuronidu kyseliny mykofenolové. Jiné látky, o kterých je známo, že podstupují renální tubulární
sekreci, tedy mohou s glukuronidem kyseliny mykofenolové soutěžit a tím zvýšit plasmatické

koncentrace glukuronidu kyseliny mykofenolové nebo může dojít ke zvýšení koncentrace oné jiné látky
podstupující tubulární sekreci.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Během užívání mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před
zahájením léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po
ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence
není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou
upřednostňovány.

Těhotenství
Mycophenolat mofetil Sandoz je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není
k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být
zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství
(viz bod 4.3).

Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a
vrozených malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.

Před zahájením léčby přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz musí být u žen ve fertilním věku
provedeny dva negativní těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml. Je
doporučeno provést druhý test 8 - 10 dní po prvním testování. U transplantací od zemřelých dárců, pokud
není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8 až 10 dnů (kvůli načasování dostupnosti
transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby proveden těhotenský test a další
test o 8 -10 dní později.

Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení
selhání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky
mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a
vrozených malformací v případě expozice během těhotenství:
• Bylo hlášeno 45 až 49 % spontánních potratů u těhotných žen po expozici mofetil-mykofenolátu ve
srovnání s hlášenou četností mezi 12 a 33 % u pacientek po transplantaci orgánu
léčených jinými imunosupresivy, než je mofetil-mykofenolát.
• Dle lékařské literatury byl výskyt malformací u 23 až 27 % živě narozených dětí žen po
expozici mofetil-mykofenolátu v těhotenství (ve srovnání s 2 až 3 % živě narozených dětí z
celkové populace a přibližně 4 až 5 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými
imunosupresivy, než je mofetil-mykofenolát).

U dětí žen, které byly během těhotenstvívystaveny mofetil-mykofenolátu v kombinaci s dalšími
imunosupresivy, byly v postmarketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně
hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:
• Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější ucho), atrézie
zevního zvukovodu (střední ucho);
• Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;
• Abnormality očí (např. kolobom);
• Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;
• Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);
• Tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu);
• Malformace nervového systému jako jsou spina bifida;
• Renální abnormality.

Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací:

• Mikroftalmie;
• Vrozená cysta plexus chorioideus
• Ageneze septum pellucidum
• Ageneze čichového nervu

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Kojení
Bylo prokázáno, že se mykofenolát mofetil vylučuje do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se
tato látka vylučuje do mateřského mléka žen. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků
mykofenolát mofetilu na kojené dítě je podávání mofetil-mykofenolátu kojícím ženám kontraindikováno
(viz bod 4.3).

Muži
Omezené klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce
mofetil-mykofenolátu.
MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací
získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které by mohlo být potenciálně přeneseno na
ženu je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoliv účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se
zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí,
takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno.
Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby
pacienta a po dobu 90 dní po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem užívat spolehlivou antikoncepci.
Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o
možných rizicích při zplození dítěte.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mofetil-mykofenolát má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Mofetil-mykofenolát může vyvolávat ospalost, zmatenost, závrať, třes nebo nízký krevní tlak, pacientům
se proto doporučuje opatrnost při řízení nebo obsluze strojů.
4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Mofetil-mykofenolátužívalo odhadem celkem 1 557 pacientů v rámci pěti klinických hodnocení
k prevenci akutní rejekce orgánu. 991 z těchto pacientů bylo zařazeno do tří renálních studií, 277 do
jedné hepatické studie a 289 do jedné kardiostudie. Komparátorem v hepatické studii a kardiostudii a
ve dvou renálních studiích byl azatioprin, třetí renální studie byla kontrolovaná placebem. Pacienti ve
všech studijních ramenech zároveň dostávali cyklosporin a kortikosteroidy. Typy nežádoucích účinků
hlášených po uvedení mofetil-mykofenolátuna trh jsou podobné těm, které byly hlášeny
v kontrolovaných transplantačních renálních studiích, kardiostudii a hepatické studii.

Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetil-
mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem, leukopenie, sepse a
zvracení. Také je průkazně zvýšená frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se
definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů);
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) a velmi vzácné

(< 1/10 000 pacientů). Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin, jater a srdce kvůli
velkým rozdílům v četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích.
Tabulka 1.
Nežádoucí účinek
(MedDRA)
Třídy orgánových
systémů


Transplantace
ledvin
n =


Transplantace jater
n =


Transplantace srdce
n = Četnost Četnost Četnost
Infekce a infestace
Bakteriální infekce Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Mykotické infekce Časté Velmi časté Velmi časté
Protozoární infekce Méně časté Méně časté Méně časté
Virové infekce Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Kožní benigní novotvar Časté Časté Časté
Lymfom Méně časté Méně časté Méně časté
Lymfoproliferativní
porucha

Méně časté

Méně časté

Méně časté
Novotvar Časté Časté Časté
Kožní nádorové
onemocnění

Časté

Méně časté

Časté
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Čistá aplázie červené řady Méně časté Méně časté Méně časté
Selhání kostní dřeně Méně časté Méně časté Méně časté
Ekchymóza Časté Časté Velmi časté
Leukocytóza Časté Velmi časté Velmi časté
Leukopenie Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Pancytopenie Časté Časté Méně časté
Pseudolymfom Méně časté Méně časté Časté
Trombocytopenie Časté Velmi časté Velmi časté
Poruchy metabolismu a výživy
Acidóza Časté Časté Velmi časté
Hypercholesterolemie Velmi časté Časté Velmi časté
Hyperglykémie Časté Velmi časté Velmi časté
Hyperkalémie Časté Velmi časté Velmi časté
Hyperlipidémie Časté Časté Velmi časté
Hypokalcémie Časté Velmi časté Časté
Hypokalémie Časté Velmi časté Velmi časté
Hypomagnezémie Časté Velmi časté Velmi časté
Hypofosfatémie Velmi časté Velmi časté Časté
Hyperurikémie Časté Časté Velmi časté
Dna Časté Časté Velmi časté

Nežádoucí účinek
(MedDRA)
Třídy orgánových
systémů


Transplantace
ledvin
n =


Transplantace jater
n =


Transplantace srdce
n = Snížení tělesné hmotnosti Časté Časté Časté
Psychiatrické poruchy
Zmatenost Časté Velmi časté Velmi časté
Deprese Časté Velmi časté Velmi časté
Nespavost Časté Velmi časté Velmi časté
Agitovanost Méně časté Časté Velmi časté
Úzkost Časté Velmi časté Velmi časté
Abnormální myšlení Méně časté Časté Časté
Poruchy nervového systému
Závrať Časté Velmi časté Velmi časté
Bolest hlavy Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Hypertonie Časté Časté Velmi časté
Parestezie Časté Velmi časté Velmi časté
Somnolence Časté Časté Velmi časté
Třes Časté Velmi časté Velmi časté
Křeče Časté Časté Časté
Dysgeuzie Méně časté Méně časté Časté
Srdeční poruchy
Tachykardie Časté Velmi časté Velmi časté
Cévní poruchy
Hypertenze Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Hypotenze Časté Velmi časté Velmi časté
Lymfokéla Méně časté Méně časté Méně časté
Žilní trombóza Časté Časté Časté
Vazodilatace Časté Časté Velmi časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Bronchiektázie Méně časté Méně časté Méně časté
Kašel Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Dušnost Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Intersticiální plicní
onemocnění

Méně časté

Velmi vzácné

Velmi vzácné
Pleurální výpotek Časté Velmi časté Velmi časté
Plicní fibróza Velmi vzácné Méně časté Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Břišní distenze Časté Velmi časté Časté
Bolest břicha Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Kolitida Časté Časté Časté
Zácpa Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Nechutenství Časté Velmi časté Velmi časté
Průjem Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Dyspepsie Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Ezofagitida Časté Časté Časté

Nežádoucí účinek
(MedDRA)
Třídy orgánových
systémů


Transplantace
ledvin
n =


Transplantace jater
n =


Transplantace srdce
n = Říhání Méně časté Méně časté Časté
Nadýmání Časté Velmi časté Velmi časté
Gastritida Časté Časté Časté
Gastrointestinální
krvácení

Časté

Časté

Časté
Gastrointestinální vřed Časté Časté Časté
Hyperplazie dásně Časté Časté Časté
Ileus Časté Časté Časté
Vředy v ústech Časté Časté Časté
Nauzea Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Pankreatitida Méně časté Časté Méně časté
Stomatitida Časté Časté Časté
Zvracení Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita Méně časté Časté Časté
Hypogamaglobulinémie Méně časté Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšená koncentrace
alkalické fosfatázy v krvi

Časté

Časté

Časté
Zvýšená hladina krevní
laktátdehydrogenázy

Časté

Méně časté

Velmi časté
Zvýšené jaterní enzymy Časté Velmi časté Velmi časté
Hepatitida Časté Velmi časté Méně časté
Hyperbilirubinémie Časté Velmi časté Velmi časté
Žloutenka Méně časté Časté Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Akné Časté Časté Velmi časté
Alopecie Časté Časté Časté
Vyrážka Časté Velmi časté Velmi časté
Hypertrofie kůže Časté Časté Velmi časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie Časté Časté Velmi časté
Svalová slabost Časté Časté Velmi časté
Poruchy ledvin a močových cest
Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi

Časté

Velmi časté

Velmi časté
Zvýšení hladiny
močoviny v krvi

Méně časté

Velmi časté

Velmi časté
Hematurie Velmi časté Časté Časté
Poškození ledvin Časté Velmi časté Velmi časté

Nežádoucí účinek
(MedDRA)
Transplantace
Třídy orgánových ledvin Transplantace jater Transplantace srdce
systémů n = 991 n = 277 n = Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Astenie Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Mrazení Časté Velmi časté Velmi časté
Otok Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Hernie Časté Velmi časté Velmi časté
Malátnost Časté Časté Časté
Bolest Časté Velmi časté Velmi časté
Horečka Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Akutní zánětlivý syndrom
spojený s inhibitory de
novo syntézy purinů
Méně časté Méně časté Méně časté



Poznámka: ve studiích fáze III pro prevenci rejekce transplantátu ledviny, srdce a jater bylo léčeno
991 (2 g/3 g mofetil-mykofenolátu denně), 289 (3 g mofetil-mykofenolátu denně) resp. 277 (2 g i.v. /
g perorálně mofetil-mykofenolátu denně) pacientů.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mofetil-
mykofenolát, jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži
(viz bod 4.4). Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce
neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování.
Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.


Infekce
Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a
mykotické infekce (z nichž některé mohou vést ke smrti) včetně infekcí způsobených oportunními
agens a reaktivací latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4).
Nejzávažnějšími infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a
atypická mykobakteriální infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících
mofetil-mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických
studiích u pacientů po transplantaci ledvin, transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu
nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV
virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů léčených imunosupresivy včetně
mykofenolát-mofetilu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem.
Poruchy krve a lymfatického systému
Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku
infekcí a krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anémie, trombocytopenie a pancytopenie (viz
bod 4.4). Byly hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování
pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4).


Byly hlášeny případy agranulocytózy a neutropénie, proto se doporučuje u pacientů užívajících
mofetil-mykofenolátpravidelné sledování (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem
byly hlášeny případy výskytu aplastické anémie a selhání kostní dřeně, některé případy končily smrtí.

U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA)
(viz bod 4.4).

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly
pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou
funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při
hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u
imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát.

Gastrointestinální poruchy
Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika
spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy
v ústech, jícnu, žaludku, dvanáctníku a střevech, často komplikované krvácením, a hemateméza,
meléna a krvácivé formy gastritidy a kolitidy. Nejčastějšími gastrointestinálními poruchami byly ale
průjem, nauzea a zvracení. Při endoskopickém vyšetření pacientů s průjmem spojeným s mofetil-
mykofenolátem byly zjištěny ojedinělé případy střevní vilózní atrofie (viz bod 4.4).

Hypersenzitivita
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému a anafylaxe.

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především
v prvním trimestru, viz bod 4.6.

Kongenitální poruchy
Po uvedení na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen vystavených účinku mofetil-
mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle
hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální. U
dětí a dospělých byla také hlášena bronchiektázie.

Poruchy imunitního systému
U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy byly hlášeny
případy hypogamaglobulinémie (frekvence není známá).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota.
Dále byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech.

Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení
přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou
mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými
zánětlivými markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení po ukončení léčby.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků v klinické studii s 92 pacienty ve věkovém rozmezí od do 18 let, kterým bylo perorálně podáváno 600 mg/m2 mofetil-mykofenolátu dvakrát denně, byly

obecně podobné nežádoucím účinkům, které byly zaznamenány u dospělých pacientů, kterým byl
podáván mofetil-mykofenolát v dávce 1 g dvakrát denně. Výjimku tvoří dětští pacienti, především
děti mladší 6 let, u kterých byl častější výskyt průjmu, sepse, leukopenie, anémie a infekce, ve
srovnání s dospělými pacienty.

Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku
imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mofetil-mykofenolát jako součást
imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku
některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku
krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Předávkování mofetil-mykofenolátem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na
trh. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při
předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého
přípravku.

Předpokládá se, že předávkování mofetil-mykofenolátem by se mohlo projevit nadměrnou supresí
imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a supresí kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k
výskytu neutropenie, musí být podávání přípravku mofetil-mykofenolátu přerušeno nebo musí být
snížena dávka (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že by klinicky významné množství kyseliny mykofenolové nebo MPAG bylo možno
odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. cholestyramin, mohou odstraňovat
kyselinu mykofenolovou prostřednictvím omezení enterohepatické recirkulace léčiva (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakotherapeutická skupina: imunosupresiva, ATC kód: LO4AA06.

Mechanismus účinku
Mofetil-mykofenolát je 2-morfolinoethylester kyseliny mykofenolové. Kyselina mykofenolová je
mocným, selektivním, nekompetitivním a reversibilním inhibitorem inosinmonofosfátdehydrogenázy,
a inhibuje tudíž syntézu guanosinových nukleotidů de novo bez inkorporace do DNA.
Protože proliferace T- a B-lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů, zatímco jiné buňky
mohou využít tzv. záchrannou cestu syntézy purinových nukleosidů, má kyselina mykofenolová
silnější cytostatické účinky na lymfocyty než na jiné buňky.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání podstupuje mofetil-mykofenolát rychlou a rozsáhlou absorpci a kompletní
presystémovou metabolizaci na aktivní metabolit, kyselinu mykofenolovou. Jak je doloženo
potlačením akutní rejekce po transplantaci ledviny, je imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu
v korelaci s koncentrací kyseliny mykofenolové. Střední hodnota biologické dostupnosti perorálního

mofetil-mykofenolátu, na základě AUC kyseliny mykofenolové, je ve vztahu k intravenózně
podanému mofetil-mykofenolátu 94 %. Potrava nemá na rozsah absorpce (AUC kyseliny
mykofenolové) mofetil-mykofenolátu žádný vliv, pokud je mofetil-mykofenolát pacientům po
transplantaci ledviny podáván v dávce 1,5 g dvakrát denně. Cmax kyseliny mykofenolové je však za
přítomnosti potravy snížena o 40 %.
Mofetil-mykofenolát není v plasmě po perorálním podání systémově měřitelný.

Distribuce
V důsledku enterohepatální recirkulace se obvykle přibližně 6 až 12 hodin po podání dávky objevují
sekundární vzestupy plasmatických koncentrací kyseliny mykofenolové. Snížení AUC kyseliny
mykofenolové přibližně o 40 % je spojováno se souběžným podáním cholestyraminu (4 g třikrát
denně), což ukazuje na výrazný podíl enterohepatální recirkulace.
Kyselina mykofenolová je v klinicky relevantních koncentracích z 97 % navázána na plasmatický
albumin.

Biotransformace
MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktivní
fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG je in vivo konvertována zpět na volnou MPA
enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je
farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetil-
mykofenolátu (průjem, leukopenie).
Eliminace
Ve formě kyseliny mykofenolové se do moči vylučuje zanedbatelné množství látky (< 1 % dávky).
Perorálně podaný radionuklidem značený mofetil-mykofenolát vede k úplnému záchytu podané
dávky; 93 % podané dávky se zjistí v moči a 6 % ve stolici. Většina (okolo 87 %) podané dávky se
vyloučí močí ve formě MPAG.

V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých
plazmatických koncentracích MPAG (> 100 μg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou
odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA (viz bod 4.9)
ovlivněním enterohepatální recirkulace léku.

Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a
MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy,
MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) jsou transportéry spojené s vylučováním
glukoronidů žlučí. MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale
jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují
s renálními organickými transportními anionty.
V raném období po transplantaci (< 40 dní po transplantaci) měli pacienti s transplantací ledviny,
srdce a jater v porovnání s pozdním obdobím po transplantaci (3 až 6 měsíců po transplantaci) střední
hodnoty AUC kyseliny mykofenolové přibližně o 30 % nižší a Cmax přibližně o 40 % nižší.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Ve studii s jedinou dávkou (6 subjektů/skupina) byly pozorované střední hodnoty plasmatické AUC
kyseliny mykofenolové u subjektů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární
filtrace <25 ml/min/1,73 m2) o 28 až 75 % vyšší v porovnání se středními hodnotami pozorovanými u
normálních zdravých subjektů nebo u subjektů s nižší mírou poruchy renálních funkcí. Střední
hodnota AUC glukuronidu kyseliny mykofenolové však byla 3- až 6-krát vyšší u subjektů s těžkou
poruchou funkce ledvin, než u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin nebo u normálních zdravých
subjektů, což je konzistentní se známou renální eliminací MPAG. Opakované dávkování mofetil-
mykofenolátu u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo studováno. Pro pacienty

s transplantací srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné
údaje.
Opožděný nástup funkce transplantované ledviny
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny byla střední hodnota AUC (0–hodin) kyseliny mykofenolové srovnatelná se střední hodnotou pozorovanou u pacientů po
transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantované ledviny. Střední hodnota plasmatické
AUC (0-12 hodin) glukuronidu kyseliny mykofenolové byla 2- až 3-krát vyšší než u pacientů po
transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantované ledviny. Může dojít k přechodnému
zvýšení volné frakce a plasmatické koncentrace kyseliny mykofenolové u pacientů s opožděným
nástupem funkce transplantované ledviny. Úprava dávky mofetil-mykofenolátu se nezdá být nutná.

Porucha funkce jater
U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater nebyl glukuronidační proces kyseliny mykofenolové
parenchymovou chorobou jater téměř ovlivněn. Vliv choroby jater na tento proces je pravděpodobně
závislý na charakteru konkrétní choroby. Pokud je však především postižen biliární systém, jako je
primární biliární cirhóza, může být efekt odlišný.

Pediatrická populace
Farmakokinetické parametry byly vyhodnoceny u 49 pediatrických pacientů (ve věku 2 až 18 let)
s transplantací ledviny, kterým bylo podáváno 600 mg/m2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát
denně. Touto dávkou se dosáhlo hodnot AUC kyseliny mykofenolové podobných hodnotám
pozorovaným u dospělých pacientů s transplantací ledviny, kterým byl mofetil-mykofenolát v raném a
pozdním potransplantačním období podáván v dávce 1 g dvakrát denně. Hodnoty AUC kyseliny
mykofenolové byly v raném a pozdním potransplantačním období napříč věkovými skupinami
podobné.

Starší pacienti
Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších
pacientů (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci.
Pacientky užívající perorální kontraceptiva
Studie současného podávání mofetil-mykofenolátu (1 g dvakrát denně) a kombinovaných perorálních
kontraceptiv s obsahem ethinylestradiolu (0,02 až 0,04 mg) a levonorgestrelu (0,05 až 0,15 mg),
desogestrelu (0,15 mg) nebo gestodenu (0,05 až 0,10 mg) provedená u 18 žen bez transplantace (které
neužívaly žádná jiná imunosupresiva) po dobu 3 po sobě jdoucích menstruačních cyklů neukázala
žádný klinicky relevantní vliv mykofenolátu na potlačení ovulace perorálními kontraceptivy. Sérové
hladiny LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika perorálních
kontraceptiv nebyla společným podáváním s přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz ovlivněna (viz
bod 4.5).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V experimentálních modelech nebyl mofetil-mykofenolát tumorigenní. Nejvyšší testovaná dávka ve
studiích karcinogenicity na zvířatech vedla k přibližně 2- až 3krát vyšší systémové expozici (AUC
nebo Cmax), než je pozorována u pacientů s transplantací při doporučené klinické dávce 2 g/den a
1,3krát až 2krát vyšší systémové expozici (AUC nebo Cmax), než je pozorována u pacientů
s transplantací při doporučené klinické dávce 3 g/den.

Dvě hodnocení genotoxicity (test in vitro na myším lymfomu a in vivo mikronukleový test na myší
kostní dřeni) ukázaly potenciál mofetil-mykofenolátu navodit chromozomální aberace. Tyto účinky
mohou mít vztah k farmakodynamickému mechanismu účinku, tj. k inhibici syntézy nukleotidů
v citlivých buňkách. Jiné in vitro testy k detekci genové mutace genotoxickou aktivitu neprokázaly.

Mofetil-mykofenolát neměl žádný účinek na fertilitu potkaních samců v perorálních dávkách do mg/kg/den. Systémová expozice při této dávce představuje 2- až 3krát větší klinickou expozici, než je

expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den u pacientů s transplantací ledviny a 1,3krát až 2krát
větší klinickou expozici, než je expozice při doporučené klinické dávce 3 g/den u pacientů
s transplantací srdce. Ve studii plodnosti a reprodukce samic provedené na potkanech navodily
perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalie) v první
generaci potomků za nepřítomnosti toxicity pro matku. Systémová expozice při této dávce představuje
přibližně 0,5krát větší klinickou expozici, než je expozice při doporučené klinické dávce 2 g/den u
pacientů s transplantací ledviny a přibližně 0,3krát větší klinickou expozici, než je expozice při
doporučené klinické dávce 3 g/den u pacientů s transplantací srdce. U matek ani u následné generace
nebyly evidentní žádné účinky na plodnost nebo reprodukční parametry.

V teratologických studiích na potkanech a králících se u potkanů vyskytly resorpce plodu a
malformace při dávce 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalie) a u králíků při dávce mg/kg/den (včetně kardiovaskulárních anomálií a anomálií ledvin, jako je ectopia cordis a ektopické
ledviny, a bránicová a umbilikální hernie), a to za nepřítomnosti toxicity pro matku. Systémová
expozice při těchto hladinách je přibližně odpovídající nebo menší než 0,5 násobek klinické expozice
při doporučené klinické dávce 2 g/den u pacientů s transplantací ledviny a přibližně 0,3 násobek
klinické expozice při doporučené klinické dávce 3 g/den u pacientů s transplantací srdce. Viz bod 4.6.

V toxikologických studiích provedených s mofetil-mykofenolátem na potkanech, myších, psech a
opicích byly primárními postiženými orgány krvetvorný a lymfoidní systém. Tyto účinky se objevily
při hladinách systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo nižší než klinická expozice při
doporučené klinické dávce 2 g/den u příjemců ledviny. Gastrointestinální účinky byly pozorovány u
psů při hladinách systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo nižší než klinická expozice při
doporučené dávce. Gastrointestinální účinky a účinky na ledviny konzistentní s dehydratací byly při
nejvyšší dávce rovněž pozorovány u opic (hladiny systémové expozice rovné nebo vyšší než při
klinické expozici). Profil neklinické toxicity mofetil-mykofenolátu se jeví konzistentní s nežádoucími
účinky pozorovanými při klinických hodnoceních na lidech, která pro populaci pacientů nyní
poskytují relevantnější bezpečnostní údaje (viz bod 4.8).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Povidon
Mastek
Magnesium-stearát
Sodná sůl kroskarmelosy

Potah tablety:
Hypromelosa
Hyprolosa
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol (400);
Černý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3. Doba použitelnosti


roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC/Al blistr
Velikosti balení: 50, 100, 120, 150, 180, 250 potahovaných tablet.

HDPE lahvička
Velikosti balení: 50, 150 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jelikož bylo prokázáno, že mofetil-mykofenolát má u potkanů a králíků teratogenní účinky, nesmějí
být tablety drceny.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/510/08-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 9. 2008
Datum posledního prodloužení registrace: 8. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 10.