Mycophenolat mofetil sandoz Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání podstupuje mofetil-mykofenolátl rychlou a rozsáhlou absorpci a kompletní
presystémovou metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak je doloženo potlačením akutní rejekce po
transplantaci ledviny, je imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu v korelaci s koncentrací MPA.

Střední hodnota biologické dostupnosti perorálního mofetil-mykofenolátu, na základě AUC kyseliny
mykofenolové, je ve vztahu k intravenózně podanému mofetil-mykofenolátu 94 %. Potrava nemá na rozsah
absorpce (AUC kyseliny mykofenolové) mofetil-mykofenolátu žádný vliv, pokud je mofetil-mykofenolát
pacientům po transplantaci ledviny podáván v dávce 1,5 g dvakrát denně. Cmax kyseliny mykofenolové je
však za přítomnosti potravy snížena o 40 %.
Mofetil-mykofenolát není v plazmě po perorálním podání systémově měřitelný.
Distribuce
V důsledku enterohepatální recirkulace se obvykle přibližně 6 až 12 hodin po podání dávky objevují
sekundární vzestupy plazmatických koncentrací MPA. Snížení AUC kyseliny mykofenolové přibližně o
40 % je spojováno se souběžným podáním cholestyraminu (4 g třikrát denně), což ukazuje na výrazný podíl
enterohepatální recirkulace.
Kyselina mykofenolová je v klinicky relevantních koncentracích z 97 % navázána na plazmatický albumin.
Biotransformace
MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktivní
fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG je in vivo konvertována zpět na volnou MPA
enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je
farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetil-
mykofenolátu (průjem, leukopenie).
Eliminace
Ve formě MPA se do moči vylučuje zanedbatelné množství látky (<1 % dávky). Perorálně podaný
radionuklidem značený mofetil-mykofenolát vede k úplnému záchytu podané dávky; 93 % podané dávky se
zjistí v moči a 6 % ve stolici. Většina (okolo 87 %) podané dávky se vyloučí močí ve formě MPAG.

V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých
plazmatických koncentracích MPAG (> 100 μg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou
odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA (viz bod 4.9)
ovlivněním enterohepatální recirkulace léku.

Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a MRP(multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy, MRP2 a
protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) jsou transportéry spojené s vylučováním glukoronidů žlučí.
MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale jeho podíl se zdá být omezen
na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují s renálními organickými transportními
anionty.
V raném období po transplantaci (<40 dní po transplantaci) měli pacienti s transplantací ledviny, srdce a jater
v porovnání s pozdním obdobím po transplantaci (3 až 6 měsíců po transplantaci) střední hodnoty AUC
kyseliny mykofenolové přibližně o 30% nižší a Cmax přibližně o 40% nižší.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednou dávkou (6 subjektů/skupina) byly pozorované střední hodnoty plazmatické AUC kyseliny
mykofenolové u subjektů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (míra glomerulární filtrace
<25 ml/min/1,73 m2) o 28 až 75% vyšší v porovnání se středními hodnotami pozorovanými u normálních
zdravých subjektů nebo u subjektů s nižší mírou poruchy renálních funkcí. Střední hodnota AUC
glukuronidu kyseliny mykofenolové však byla 3 až 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin,
než u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin nebo u normálních zdravých subjektů, což je konzistentní se
známou renální eliminací MPAG. Opakované dávkování mofetil-mykofenolátu pacientům s těžkou
chronickou poruchou funkce ledvin nebylo studováno. Pro pacienty s transplantací srdce nebo jater s těžkou
chronickou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje.


Opožděný nástup funkce transplantované ledviny
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny byla střední hodnota AUC (0–12 hodin)
kyseliny mykofenolové porovnatelná se střední hodnotou pozorovanou u pacientů po transplantaci bez
opožděného nástupu funkce transplantované ledviny. Střední hodnota plazmatické AUC (0-12 hodin)
glukuronidu kyseliny mykofenolové byla 2 až 3krát vyšší než u pacientů po transplantaci bez opožděného
nástupu funkce transplantované ledviny. Může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatické
koncentrace kyseliny mykofenolové u pacientů s opožděným nástupem funkce transplantované ledviny.
Úprava dávky mofetil-mykofenolátu se nezdá být nutná.

Porucha funkce jater
U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater nebyl glukuronizační proces kyseliny mykofenolové
parenchymovou chorobou jater téměř ovlivněn. Vliv choroby jater na tento proces je pravděpodobně závislý
na charakteru konkrétní choroby. Pokud je však především postižen biliární systém, jako při primární biliární
cirhóze, může být efekt odlišný.

Pediatrická populace
Farmakokinetické parametry byly vyhodnoceny u 49 pediatrických pacientů (ve věku 2 až 18 let)
s transplantací ledviny, kterým bylo podáváno 600 mg/m2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně.
Touto dávkou se dosáhlo hodnot AUC kyseliny mykofenolové podobných hodnotám pozorovaným
u dospělých pacientů s transplantací ledviny, kterým byl mofetil-mykofenolát v raném a pozdním
potransplantačním období podáván v dávce 1 g dvakrát denně. Hodnoty AUC kyseliny mykofenolové byly
v raném a pozdním potransplantačním období napříč věkovými skupinami podobné.

Starší pacienti
Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších pacientů (≥
65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci.

Pacientky užívající perorální kontraceptiva:
Studie současného podávání mofetil-mykofenolátu (1 g dvakrát denně) a kombinovaných perorálních
kontraceptiv s obsahem ethinylestradiolu (0,02 až 0,04 mg) a levonorgestrelu (0,05 až 0,15 mg), desogestrelu
(0,15 mg) nebo gestodenu (0,05 až 0,10 mg) provedená u 18 žen bez transplantace (které neužívaly žádná
jiná imunosupresiva) po dobu 3 po sobě jdoucích menstruačních cyklů neukázala žádný klinicky relevantní
vliv mofetil-mykofenolátu na potlačení ovulace perorálními kontraceptivy. Sérové hladiny LH, FSH
a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným
podáváním s přípravkem Mycophenolat mofetil Sandoz ovlivněna (viz bod 4.5).