Montelukast teva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté leukotrienových receptorů
ATC kód: R03D C
Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány
z různých buněk, včetně žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na
cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách člověka a které ovlivňují
fungování dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeability a zmnožení
eosinofilů.
Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor
CysLT1. V klinických hodnoceních montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou inhalovanými LTDv dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po perorálním podání.
Bronchodilatační účinek navozený β-agonistou byl k bronchodilatačnímu účinku navozenému
montelukastem aditivní. Léčba montelukastem inhibovala časnou a pozdní fázi bronchokonstrikce navozené
antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval u dospělých a pediatrických pacientů
počty eosinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba montelukastem významně snižovala počty
eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). U dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 do let montelukast, v porovnání s placebem, snižoval počty eosinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval
klinickou kontrolu astmatu.





Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích na dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem, vykázal
významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální
výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min) a významné
snížení celkové spotřeby β-agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení pacienty
hlášených skór denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než u placeba.

Studie na dospělých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku inhalačních
kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometason plus montelukast v porovnání
s beklometasonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím β-agonisty: -8,70 %
oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 μg dvakrát denně s využitím spaceru)
prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní studie beklometason
poskytoval silnější průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEV1 u montelukastu v porovnání
s beklometasonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím β-agonisty: -28,28 %
oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však vysoké procento pacientů léčených montelukastem
dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení
FEV1 přibližně o 11 % nebo více v porovnání s výchozími hodnotami, zatímco přibližne 42 % pacientů
léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku od 2 do 5 let zlepšoval
montelukast v dávce 4 mg jednou denně, v porovnání s placebem, parametry zvládnutí astmatu bez ohledu
na současnou základní antiastmatickou léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo
inhalační/nebulizovaný dinatrium-kromoglykát).
Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou další základní léčbu. Montelukast v porovnání s placebem
zlepšoval denní symptomy (zahrnující kašel, sípot, potíže s dechem a omezení aktivity) a noční symptomy.
Montelukast, v porovnání s placebem, rovněž snižoval používání β-agonistů „podle potřeby“ a záchranné
léčby kortikosteroidy v důsledku zhoršení astmatu. U pacientů léčených montelukastem bylo více dnů bez
astmatu než u pacientů léčených placebem. Léčebného účinku se dosáhlo po první dávce.

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku od 2 do 5 let s mírným
astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem
významně (p ≤ 0,001) snižoval roční výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti 2,34 exacerbací),
[exacerbace je definována jako ≥ 3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími použití β-agonisty
nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo hospitalizaci kvůli astmatu]. Procento snížení ročního
výskytu exacerbací bylo 31,9 % s 95% intervalem spolehlivosti 16,9, 44,1.

V placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 měsíců do 5 let s intermitentním
astmatem, ale nikoli s perzistentním astmatem, byla po dobu 12 měsíců podávána léčba montelukastem, buď
v režimu 4 mg jednou denně nebo jako série 12denních kúr, z nichž každá byla zahájena při nástupu epizody
intermitentních symptomů. Mezi pacienty léčenými montelukastem v dávce 4 mg nebo placebem nebyl
pozorován žádný rozdíl v počtu astmatických epizod kulminujících jako astmatický záchvat vyžadující
použití zdrojů na zdravotní péči, jako je neplánovaná návštěva lékaře, pohotovosti nebo nemocnice, nebo
léčba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

V 8týdenní studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou
denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV1 8,% oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min) a snižoval
používání β-agonistů „dle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Ve 12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikasonem na zvládnutí astmatu u
pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem nebyl montelukast při
zvyšování procentuálního podílu dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days – RFDs), což
je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V průměru za celou dobu 12 měsíců
léčby se procento RFDs zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině




léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení procenta RFDs získaný metodou
nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95% intervalem spolehlivosti -4,7, -0,9), nicméně
v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší.
Jak montelukast, tak flutikason rovněž během 12týdenního období léčby zlepšovaly zvládnutí astmatu
s ohledem na sekundární proměnné:
• FEV1 se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na 2,4 litru
ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení FEV1 získaný
metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95% intervalem spolehlivosti -0,06, 0,02. Střední
hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEV1 v % byla 0,6 % ve skupině léčené
montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách změny
výchozích hodnot predikovaného FEV1 v % získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: -
2,2 % s 95% intervalem spolehlivosti -3,6, -0,7.
• Procento dnů, kdy byl použit β-agonista, se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na 15,a z 38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě procenta
dnů, kdy byl použit β-agonista, získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 2,7 s 95%
intervalem spolehlivosti 0,9, 4,5.
• Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení
astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, pohotovosti nebo
hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině léčené flutikasonem 25,6;
s významným poměrem rizik (95% interval spolehlivosti): rovnajícím se 1,38 (1,04, 1,84).
• Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid bylo ve
skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl mezi
skupinami získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 7,3 % s 95% intervalem
spolehlivosti 2,9, 11,7.


Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12týdenní studii na dospělých
(maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba, čas do návratu k výchozím
hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento účinek byl během 12 týdnů
trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovněž prokázáno v krátkodobé
studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let (maximální pokles FEV1 18,27 % oproti 26,11 %;
čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 17,76 min oproti 27,98 min). Účinek
v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současně léčených inhalačními a/nebo
perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem, v porovnání s placebem, k významnému zlepšení
zvládání astmatu (změna výchozích hodnot FEV1 8,55 % oproti -1,74 % a pokles z výchozích hodnot
celkového používání β-agonistů -27,78 % oproti 2,09 %).