Monosan Pro děti, pediatrická populace

Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MONOSAN 20 mg tablety
MONOSAN 40 mg tablety



2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje isosorbidi mononitras 20 mg nebo 40 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje monohydrát laktózy 75 mg nebo 150 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Bílé ploché tablety s půlicí rýhou.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Profylaxe a dlouhodobá léčba algické formy ischemické choroby srdeční: stabilní angina pectoris,
poinfarktová angina pectoris, variantní (Prinzmetalova) angina pectoris.
Podpůrná léčba chronické srdeční insuficience v kombinaci se srdečními glykosidy, diuretiky, ACE
inhibitory a arteriálními vasodilatancii.
Lék je určen dospělým a dospívajícím starším 15 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčba přípravkem Monosan má být zahajována nejnižší dávkou, která je v průběhu léčby podle potřeby
zvyšována.
Obvykle se užívá 2krát denně, ráno a odpoledne (např. v 8 a 15 hodin), 1 tableta s obsahem 20 mg nebo
40 mg. K zamezení vzniku tolerance by druhá tableta neměla být užita později než za 8 hodin po první.
U variantní anginy pectoris s častými nočními stenokardiemi je vhodnější podávat lék ráno a těsně před
spaním.

Způsob podání
Tablety je třeba užívat po jídle nerozkousané a zapíjet dostatečným množstvím tekutiny.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, organické nitráty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
- Akutní oběhové selhání (šok, hypotenzní kolapsové stavy).
- Kardiogenní šok, pokud není zajištěn intraaortální kontrapulzací nebo pozitivně inotropními léky
dostatečně vysoký levokomorový diastolický tlak.
- Závažná hypotenze (systolický krevní tlak méně než 90 mmHg).

- Současné užívání sildenafilu.
Přípravek není určen k léčbě dětí a dospívajících do 15 let.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Poměr rizika ku prospěchu léčby je třeba zvážit u pacientů se závažnou anémií, s těžkou poruchou
funkce jater (nebezpečí vzniku methemoglobinémie), u nemocných s glaukomem (nebezpečí zvýšení
nitroočního tlaku), u pacientů s aortální nebo mitrální stenózou, konstriktivní perikarditidou,
tamponádou perikardu , u hypertrofické obstrukční kardiomyopatii, u akutního infarktu myokardu
s nízkými plnícími tlaky, u pacientů se sklonem k ortostatickým poruchám regulace oběhu, u pacientů
s hypertyreózou, u zvýšeného nitrolebního tlaku.
Isosorbid-mononitrát není vhodný k léčbě akutního záchvatu anginy pectoris a akutního srdečního
infarktu.
Monosan neovlivňuje hladinu cukru v krvi, mohou ho proto užívat i diabetici.

Monosan obsahuje monohydrát laktózy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antihypertenzní účinek přípravku Monosan je též zesílen při současném užívání inhibitoru
fosfodiesterázy typu 5 – sildenafilu, jeho podávání je proto kontraindikováno.
Vazodilatační látky, látky blokující pomalé kalciové kanály, antihypertenziva, neuroleptika a tricyklická
antidepresiva mohou zesilovat hypotenzní účinek přípravku.
Současné podávání isosorbid-mononitrát a dihydroergotaminu může vést k vzestupu DHE hladiny a tím
účinek na zvýšení krevního tlaku zesílit.
Požívání alkoholu zvyšuje hypotenzní účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
V průběhu těhotenství smí být Monosan podáván pouze ve zvlášť indikovaných případech, kdy je třeba
pečlivě zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby.

Kojení
Není známo, zda se isosorbid-mononitrát vylučuje do lidského mateřského mléka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Isosorbid-mononitrát může zejména na počátku léčby nepříznivě ovlivnit činnosti vyžadující zvýšenou
pozornost (např. řízení motorových vozidel, ovládání strojů).

4.8 Nežádoucí účinky

Nitráty podávané v terapeutických dávkách jsou bezpečné a dobře tolerované.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů a četností: velmi časté ( 1/10), časté
( 1/100 až  1/10), méně časté ( 1/1 000 až  1/100), vzácné ( 1/10 000 až  1/1 000), velmi vzácné
( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Zejména na počátku léčby je nejčastějším nežádoucím účinkem bolest hlavy v důsledku vazodilatace
meningeálních cév. K úlevě lze použít mírné analgetikum. Cefalea je obvykle závislá na dávce a
v průběhu několika dnů léčby mizí. Doporučuje se proto začít s podáváním menších dávek a po několika
dnech je zvýšit na požadovanou úroveň. Současné požití alkoholu pravděpodobnost vzniku cefaley
značně zvyšuje.

Venodilatační účinek nitrátů může vyvolat ortostatickou hypotenzi, při současné nedostatečné srdeční
frekvenci až synkopu. Také toto nebezpečí se značně zvyšuje při požití alkoholu. Výrazná vagotonie
může ojediněle vést až ke vzniku úplné srdeční blokády nebo asystolii. Léčba synkopy vyvolané nitráty
spočívá v podání atropinu či elevaci dolních končetin.
Vzácně se popisuje suchost v ústech, nauzea, zčervenání kůže obličeje (flush), alergická kožní reakce,
celková slabost, únava, při vzniku reflexní tachykardie exacerbace bolesti na hrudi nebo srdeční selhání.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10;
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování
Při terapii isosorbid-mononitrátem dochází k akutní otravě velmi vzácně. Přestože nitritový iont reaguje
s hemoglobinem, jsou i po vysokých dávkách organických nitrátů plasmatické hladiny nitritových iontů
příliš nízké na to, aby u dospělých způsobily významnější methemoglobinémii. Možnost intoxikace je
reálná u dětí (jedná se převážně o náhodné požití tablet), u nichž působením střevních bakterií může
dojít k přeměně nitrátových iontů na toxické ionty nitritové.
Projevy předávkování: reflektorická tachykardie, pocit slabosti, závrať, obluzenost, nevolnost, zvracení,
průjem, zrudnutí, bolesti hlavy, úzkost, ortostatická hypotenze, v těžkých případech cyanóza.

Terapie předávkování
Terapie je symptomatická: elevace dolních končetin, inhalace O2, v případě požití většího množství
tablet výplach žaludku. Cyanóza způsobená methemoglobinémií se upravuje podáním methylenové
modři v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti pomalu i.v.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardiaka, vazodilatancia používaná u onemocnění srdce, organické
nitráty, ATC kód: C01DA14.

Základní farmakologickou vlastností všech nitrátových přípravků je relaxace hladkých svalových
vláken, zejména hladké svaloviny cévní stěny, a následná vazodilatace periferních žil, tepen
a koronárních artérií. Nitráty se působením volných SH-skupin glutathionu mění na nitrosothiol, z něhož
se pak v endoteliích uvolňuje oxid dusnatý (NO), který je totožný s endoteliálním relaxačním faktorem
(EDRF). Ten je přítomný v buňkách neporušeného cévního endotelu a stimuluje guanylátcyklázu. Tento
enzym vyvolává produkci cGMP, který snižuje koncentraci volného kalcia v cytosolu, což vede
k vyvolání relaxace.
Ve skleroticky změněné tepně je tvorba EDRF narušena. Nitráty tedy v podstatě dodávají EDRF, který
chybí při koronárním onemocnění.
Charakteristickou vlastností nitrátů a významným faktorem při terapii je tzv. nitrátová tolerance. Tímto
pojmem se označuje rychlé snížení vazoaktivních a antianginózních účinků vznikající při déletrvajícím
podávání nitrátů.
Bylo zjištěno, že při kontinuální aplikaci nitrátů dochází obvykle během 24–48 hodin k podstatnému
snížení systémových hemodynamických účinků, schopnosti vazodilatace koronárních cév
i antiagregačních vlastností nitrátů. K obnovení účinku dojde během 48 hodin po jejich vysazení. Četné
studie prokázaly, že ke vzniku tolerance dochází u všech typů organických nitrátů, nezávisle na způsobu
podání (s výjimkou sublinguální formy). Tolerance má zkřížený charakter, tj. vzniká na všechny druhy
nitrátů současně, nezávisle na vyvolávajícím druhu. Po vyšších dávkách léků nastupuje tolerance dříve
než po dávkách nízkých. Účinnost subliguálních nitrátů zůstává i při vzniklé toleranci zachována.

Mechanismus vzniku byl široce zkoumán, ale není úplně objasněn. Nejrozšířenějším vysvětlením je
teorie sulfhydrylové deplece. Dlouhotrvající působení exogenního nitrátu vede v buňkách hladkého
svalstva k vyčerpání sulfhydrylových skupin nutných k biokonverzi nitrátu na S-nitrosothiol a oxid
dusnatý, a to způsobuje pokles aktivace guanylátcyklázy (GC) s následným snížením koncentrace
cGMP. Navzdory adekvátní koncentraci nitrátu se tak snižuje jeho vazoaktivní účinek.
Naštěstí je mnohými studiemi potvrzeno, že přerušení působení nitrátu na 8–12 hodin může nitrátové
toleranci zabránit, či ji zrušit, jestliže už vznikla. Do praxe se proto zavedlo intermitentní podávání léku.
Obvykle je tzv. asymetrické (excentrické) dávkovací schéma, kdy se nitrát podává ráno a odpoledne,
např. v 8 a 15 hodin.
V některých studiích byla zjištěna vyšší frekvence epizod noční anginy pectoris a snížení snášenlivosti
námahy před ranní dávkou (tzv. efekt nulté hodiny). Toto pozorování se vysvětluje fenoménem
z vysazení (rebound f.), který je zapříčiněn zvýšeným vazomotorickým tonem koronárních cév po
přerušení léčby.
Intermitentní léčba nitráty nemusí být striktně dodržována u všech pacientů. U některých trvá
antianginózní účinek i při kontinuální terapii. Tento rozpor mezi subjektivními a objektivními parametry
ischemie není zatím objasněn. Při léčbě je též nutné u pacientů přihlédnout k individuálním rozdílům
v rozložení stenokardií a aktivit během dne. V případě potřeby je vhodná kombinace s jiným
antianginózním lékem k pokrytí „beznitrátového“ období. U variantní anginy pectoris s častými
nočními stenokardiemi je vhodnější podávat lék ráno a těsně před spaním. Nitráty také zasahují do
systému tromboxan-prostacyklin tak, že snižují tvorbu tromboxanu ve prospěch prostacyklinu. Tím se
snižuje agregace a adhezivita trombocytů.
Isosorbid-mononitrát vyvolává dilataci tepen i žil. Dilatace žil i při nízkých dávkách je výraznější. Je to
patrně způsobeno výrazně větší fixací léku v žilní stěně. To vede ke zvětšení periferního žilního poolu.
Následují významné zmenšení praeloadu, pokles diastolického tlaku v levé komoře, a tím snížení napětí
ve stěně srdečních komor. Spotřeba kyslíku se sníží. Pouze větší dávky nitrátu vedou k poklesu
systémového tepenného tlaku, zejména systolického. To vyvolává reflexní kompenzační mechanismy –
tachykardii a vazokonstrikci ve splanchnické oblasti. Rozdílný tonus sympatiku a hladina cirkulujících
katecholaminů mohou značně ovlivnit hemodynamický účinek nitrátů.
Účinky nitrátů na koronární oběh jsou komplexní. Přímým působením na hladké svaly hlavních
epikardiálních větví věnčitých tepen dochází k jejich dilataci. Tento účinek má zásadní význam pro
odstranění spasmu. Avšak tím, že nitráty snižují spotřebu kyslíku v srdečním svalu, zasahují do
autoregulace svalového metabolismu. Zvětšuje se rezistence arteriol a celkový přísun koronární krve do
srdečního svalu se nemění nebo se dokonce sníží.
Důležité však dále je, že nitráty umožňují redistribuci krve v koronárním řečišti ze zdravé oblasti do
místa ischemie. Tato redistribuce vede k lepšímu prokrvení především primárně postižených
subendokardiálních oblastí myokardu a je zásadně závislá na snížení napětí ve stěně levé komory, tedy
na systémovém účinku nitrátů na krevní oběh.
Velkou předností nitrátů v léčbě anginy pectoris je jejich synergické působení s ostatními
antianginózními léky, např. Ca-blokátory, betablokátory. To umožňuje jejich kombinované podávání
a tím větší naději na výsledný terapeutický efekt.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Isosorbid-mononitrát se po p.o. podání rychle vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje
do jedné hodiny. Při prvním průchodu játry nepodléhá biotransformaci, biologická dostupnost je
prakticky 100 %. Látka se neváže na bílkoviny plazmy.

Distribuce
Distribuční objem je 0,62 l/kg tělesné hmotnosti, clearance je 115 ml/min.

Biotransformace
Isosorbid-mononitrát je metabolizován v játrech na isosorbid a isosorbid-5-mononitrát-2-glukuronid.
Oba metabolity jsou farmakologicky inaktivní. Biologický poločas je 4 až 5 hodin.

Eliminace
Isosorbid mononitrát je vylučován výhradně ve formě metabolitů renální cestou.

Pouze 2 % isosorbid-mononitrátu jsou vylučovány v nezměněné formě.

Farmakokinetika léku není ovlivněna srdeční, ledvinovou ani jaterní insuficiencí.
Účinná hladina isosorbid-mononitrátu v krvi je okolo 100 ng/ml. Je prokázána úzká souvislost mezi
koncentrací léku v plazmě a diastolickým tlakem v plicní tepně, středním tlakem v pravé síni a
systémovým systolicko-diastolickým tlakem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Po per os podání 10% suspenze isosorbid-mononitrátu v dávce od 1 500 do 3 500 mg/kg byla zjištěna
LD50 u myší–samců 2 650 mg/kg a u myší–samic 2 510 mg/kg. U potkanů–samců LD50 = 1 690 mg/kg
a u potkanů–samic LD50 = 2 100 mg/kg.

Mutagenní účinek
Byl stanovován modifikovanou metodou podle Amese na histidin auxotrofních kmenů Salmonella
typhimurium TA 97a, TA 98 a TA 100. Z výsledků provedeného testu vyplývá, že nebyl nalezen
mutagenní účinek isosorbid-mononitrátu.
Mikronukleus test byl proveden metodou dle W. Schmida na bílých myších ICR obojího pohlaví po
jednorázovém perorálním podání isosorbid-mononitrátu v dávkách 5,25 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Testovaná látka nevyvolala zvýšení frekvence polychromatofilních erytrocytů s mikrojádry v kostní
dřeni femurů myší, ve srovnání s negativní kontrolou, tj. aqua pro ing. Látku je tedy možno v daném
systému považovat za nemutagenní.

Embryotoxický účinek
Byl sledován na kuřecím zárodku v testech CHEST I a CHEST II.
Embryotoxický efekt isosorbid-mononitrátu nastupuje v intervalu dávek 1–10 mikrogramů, kde
překračuje hladinu účinků nespecifických faktorů pokusného uspořádání. Nejvyšší efekt má aplikace
druhý den. Látka je tedy obecně cytotoxická.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam všech pomocných látek

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Kukuřičný škrob
Mastek
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 30, 50 100 nebo 500 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Monosan 20 mg tablety: 83/141/92-A/C
Monosan 40 mg tablety: 83/141/92-B/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 29.6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 5.