Monkasta Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích
cest, Antagonisté leukotrienových receptorů, ATC kód: R03DC03.

Mechanismus účinku
Cysteinyl leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou účinné zánětlivé eikosanoidy uvolňované z různých
buněk včetně žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl
leukotrienové receptory (CysLT). Receptor CysLT typu 1 (CysLT1) se nachází v dýchacích cestách
člověka (včetně buněk hladného svalu dyýchacích cest a makrofágů dýchacích cest) a na dalších
prozánětlivých buňkách (četně ozinofilů a některých myeloidních kmenových buněk). Byla zjištěna
korelace mezi CysLT a patofyziologií astmatu a alergické rýmy. Při astmatu patří mezi leukotrieny
zprostředkované účinky bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeabilita a zmnožení eozinofilů.
Při alergické rýmě se po expozici alergenu uvolňují CysLT z nosní sliznice během reakce jak časné,
tak i pozdní fáze, a souvisejí se symptomy alergické rýmy. Bylo zjištěno, že intranazální expozice
CysLT zvětšuje rezistenci nosní části dýchacích cest a zhoršuje příznaky neprůchodnosti nosu.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně aktivní sloučenina, která se váže s vysokou afinitou a selektivitou na CysLTreceptor. V klinických studiích inhibuje montelukast bronchokonstrikci inhalací LTD4 v dávkách
pouhých 5 mg. 2 h po perorálním podání byla pozorována bronchodilatace. Bronchodilatační účinek
způsobený β-agonistou byl aditivní s účinkem způsobeným montelukastem. Léčba montelukastem
inhibovala časnou i pozdní bronchokonstrikci následkem zátěže antigenem. Ve srovnání s placebem
snižoval montelukast množství eozinofilů v periferní krvi u dospělých i pediatrických pacientů.
V jedné oddělené studii léčba montelukastem významně snižovala počet eozinofilů v dýchacích
cestách (měřeno ve sputu a v periferní krvi při zlepšení potlačení astmatu z klinického hlediska.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích u dospělých prokázal montelukast 10 mg podávaný jednou denně ve srovnání s placebem
významné zlepšení ranní hodnoty FEV1 (10,4 % ve srovnání s 2,7 % změny oproti výchozí hodnotě),
vrcholového expiračního průtoku AM (PEFR) (24,5 l/min ve srovnání s 3,3 l/min změny oproti
výchozí hodnotě) a významný pokles celkového použití β-agonistů (-26,1 % ve srovnání s -4,6 %
změny oproti výchozí hodnotě). Zlepšení skóre astmatických symptomů hlášených pacienty pro denní
dobu a noční dobu byly signifikantně lepší než s placebem.

Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu přispívat ke klinickému účinku inhalačních
kortikosteroidů (% změny oproti výchozí hodnotě pro inhalovaný beklometason plus montelukast


Stránka 7 z
ve srovnání s beklometasonem pro FEV1 : 5,43 % ve srovnání s 1,04 %; použití β-agonistů: -8,70 %
ve srovnání s 2,64 %). Při srovnání s inhalovaným beklometasonem (200 μg dvakrát denně pomocí
dávkovacího zařízení) prokazoval montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu
12týdenní studie poskytoval beklometason větší průměrný léčebný účinek (% změny oproti výchozí
hodnotě pro montelukast ve srovnání s beklometasonem pro FEV1 : 7,49 % ve srovnání s 13,3 %;
použití β-agonistů: -28,28 % ve srovnání s -43,89 %). Avšak při srovnání s beklometasonem dosáhlo
značné procento pacientů léčených montelukastem podobných klinických odpovědí (např. 50 %
pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 zhruba 11 % nebo více oproti výchozí
hodnotě, přičemž zhruba 42 % léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Byla provedena klinická studie pro vyhodnocení montelukastu jako symptomatické léčby sezónní
alergické rinitidy u dospělých a dospívajících astmatických pacientů ve věku 15 let a více se
souběžnou sezónní alergickou rinitidou. V této studii prokázal montelukast tablety 10 mg podávaný
jednou denně statisticky významné zlepšení denního skóre symptomů rinitidy oproti placebu. Denní
skóre symptomů rinitidy je průměr denního skóre nasálních symptomů (průměr nasální kongesce,
výtoku z nosu, kýchání, svědění v nose) a skóre nočních symptomů (průměr nasální kongesce při
probuzení, obtíže s usínáním a noční buzení). Globální vyhodnocení alergické rinitidy pacienty a
lékaři bylo významně zlepšeno ve srovnání s placebem. Hodnocení účinnosti léčby astmatu nebylo
primárním záměrem této studie.

V 8týdenní studii u dětských pacientů ve věku od 6 do 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou denně
v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (FEV1 - změna výchozích hodnot
v porovnání se stavem před léčbou 8,71 % oproti 4,16 %; změna dopoledního PEFR v porovnání se
stavem před léčbou 27,9 l/min oproti 17,8 l/min) a snížil používání β-agonistů „podle potřeby“ (změna
výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Významné snížení bronchokonstrikce vyvolané fyzickou námahou (EIB) bylo prokázáno v jedné
12týdenní studii u dospělých (maximální pokles FEV1 22,33 % pro montelukast oproti 32,40 % pro
placebo; čas do zotavení na hodnotu 5 % výchozí FEV1 44,22 min versus 60,64 min). Tento účinek
byl konzistentní po dobu celého období 12týdenní studie. U pediatrických pacientů bylo též
v krátkodobé studii prokázáno snížení EIB (maximální pokles FEV1 18,27 % versus 26,11 %; doba do
zotavení do rozmezí 5 % výchozí hodnoty FEV1 17,76 min versus 27,98 min). V obou studiích byl
prokázán účinek na konci jednodenního dávkovacího intervalu.

U astmatických pacientů citlivých na aspirin užívajících souběžně inhalační a/nebo perorální
kortikosteroidy vedla léčba montelukastem ve srovnání s placebem k významnému zlepšení potlačení
astmatu (FEV1 8,55 % versus -1,74 % změny oproti výchozí hodnotě a pokles celkového použití β-
agonistů -27,78 % versus 2,09 % změny oproti výchozí hodnotě).