Miglustat accord Bezpečnost (v těhotenství)

Nejdůležitější účinky společné pro všechny živočišné druhy byly úbytek tělesné hmotnosti a průjem, a
při vyšších dávkách poškození gastrointestinální sliznice (eroze a ulcerace). Další účinky pozorované
u zvířat při vystavení podobným dávkám nebo mírně vyšším dávkám než vystavení dávkám v klinické
praxi, byly: změny lymfatických orgánů u všech zkoumaných druhů, změny aminotransferáz,
vakuolizace štítné žlázy a slinivky břišní, katarakta, nefropatie a změny myokardu u potkanů.
Tyto nálezy byly považovány za druhotné při oslabení organizmu.
Podávání miglustatu samcům a samicím potkanů Sprague Dawley žaludeční sondou po dobu 2 let v
dávkách 30, 60 a 180 mg/kg/den mělo za následek zvýšený výskyt hyperplazie testikulárních
intersticiálních buněk (Leydigovy buňky) a adenomů u samců potkanů u všech podávaných dávek.
Systémová expozice po nejnižší dávce byla nižší nebo srovnatelná s expozicí pozorovanou u lidí (na
základě AUC0-∞) při dávce doporučené pro použití u lidí.
Dávka nevyvolávající žádný efekt (NOEL) nebyla zjištěna a účinek nebyl závislý na dávce. U samců
nebo samic potkanů nebyl pozorován nárůst výskytu nádorů v souvislosti s lékem v žádném jiném
orgánu. Studie mechanismů ukázaly na mechanismus specifický pro potkany, které jsou všeobecně
považovány za málo důležité pro člověka.
Podávání miglustatu samcům a samicím myší CD1 žaludeční sondou po dobu 2 let v dávkách 210,
420 a 840/500 mg/kg/den (snížení dávky po půl roce) mělo za následek zvýšený výskyt zánětlivých a
hyperplastických lézí v tlustém střevě u obou pohlaví. Na základě dávkování v mg/kg/den upraveného
podle rozdílů ve vylučování stolicí odpovídaly dávky 8, 16 a 33/19násobku nejvyšší doporučené
dávky pro lidi (200 mg třikrát denně). Příležitostně se vyskytly karcinomy tlustého střeva u všech
dávek, se statisticky významným nárůstem výskytu ve skupině nejvyšší dávky.
Relevanci těchto nálezů pro lidi nelze vyloučit. V souvislosti s lékem nebylo zjištěno žádné zvýšení
výskytu nádorů v žádném jiném orgánu.
Miglustat nevykázal žádný potenciál pro mutagenní nebo klastogenní účinky ve standardní řadě testů
genotoxicity.
Studie toxicity po opakovaném podávání dávky u potkanů ukázaly degeneraci a atrofii
semenotvorných tubulů. Jiné studie odhalily změny parametrů spermatu (koncentrace spermií,
pohyblivost a struktura) v souladu s pozorovaným snížením plodnosti. Tyto účinky se objevily při
hladinách dávek upravených pro povrch těla podobným hladinám u pacientů, avšak vykazovaly
reverzibilitu. Miglustat snížil přežití embryí a plodů u potkanů a králíků. Byl hlášen prolongovaný
porod, postimplantační ztráty byly zvýšeny a u králíků se objevil zvýšený výskyt cévních anomálií.
Tyto účinky mohou zčásti souviset s toxicitou pro matku.
V jednoroční studii byly pozorovány změny laktace u samic potkanů. Mechanizmus tohoto účinku
není znám.