Micalcet Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, antiparatyreoidální přípravky.
ATC kód: H05BX01.

Mechanismus účinku
Receptor pro kalcium na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece PTH.
Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti kalciového receptoru
na extracelulární kalcium. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny kalcia v séru. Snížení hladiny
PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.
Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace kalcia v séru během intervalu mezi dávkami konstantní.

Sekundární hyperparatyreóza

Dospělí pacienti
Uskutečnily se tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se
zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stádiu onemocnění
ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní znaky byly typické pro populaci dialyzovaných pacientů
se sekundární hyperparatyreózou. Střední hodnota vstupní hladiny iPTH, zahrnující všechny 3 studie, byla
733 pg/l (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a 683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách
užívajících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie deriváty vitaminu D a více než 90 %


užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu sérového kalcia a fosforu (Ca x P), kalcia a
fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených cinakalcetem ve srovnání s pacienty léčenými placebem,
kterým byla poskytnuta standardní péče. Tyto výsledky byly shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých
studiích bylo základního kritéria úspěšnosti (definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH ≤ 250 pg/ml
(≤ 26,5 pmol/l)) dosaženo u 41 %, 46 % a 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a % pacientů užívajících placebo. Snížení hladiny iPTH o ≥ 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů,
kteří užívali cinakalcet, a tento účinek byl shodný u celého spektra vstupních hodnot iPTH. Střední pokles
sérového Ca x P, kalcia a fosforu byl 14 %, 7 % a 8 % v jednotlivých studiích.

Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu
kalcia a fosforu bez ohledu na počáteční hodnoty iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální dialýza
versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval deriváty vitaminu D, či nikoli.

Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu (specifický
kostní izoenzym alkalické fosfatázy, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover] a kostní fibróza).
Podle dodatečného vyhodnocení souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií byl Kaplan-Meierův
odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající cinakalcet ve srovnání s
kontrolní skupinou.

Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární
hyperparatyreózou ukazují, že cinakalcet snížil hladinu PTH v jejich případě stejně jako u dialyzovaných
pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární hyperparatyreózou. Nicméně
účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů s ledvinným selháním před dialýzou
nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou
dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v
konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou dialyzováni, což může být způsobeno nižšími
počátečními hladinami kalcia a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3 883 dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou a
chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje riziko
úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj.neprokázala snížení
rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly infarkt myokardu,
hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární příhodu (HR 0,93; 95%
CI: 0,85, 1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní charakteristiky byl HR pro primární složený cíl 0,88; 95%
CI: 0,79, 0,97.

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost cinakalcetu v léčbě sekundární hyperparatyreózy (HPT) u dialyzovaných
pediatrických pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin byly hodnoceny ve dvou randomizovaných
kontrolovaných studiích a jedné jednoramenné studii.

Studie 1 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 43 pacienty ve věku 6 – 18 let, kteří byli
randomizováni k užívání cinakalcetu (n = 22) nebo placeba (n = 21). Studie zahrnovala 24týdenní periodu
titrace dávky, následovaná 6týdenní fází hodnotící účinnost (EAP) a 30týdenním nezaslepeným
prodloužením. Průměrný věk při vstupu do studie byl 13 let (s rozmezím 6 až 18). Většina pacientů (91 %)
užívala při vstupu do studie steroly vitamínu D. Průměrné koncentrace iPTH (SD) při vstupu do studie byly
757,1 (440,1) pg/ml ve skupině s cinakalcetem a 795,8 (537,9) pg/ml ve skupině s placebem. Průměrné
(SD) koncentrace celkového korigovaného kalcia v séru byly při vstupu do studie 9,9 (0,5) mg/dl ve
skupině s cinakalcetem a 9,9 (0,6) mg/dl ve skupině s placebem. Průměrná maximální denní dávka
cinakalcetu byla 1,0 mg/kg/den.

Procento pacientů, kteří dosáhli primárního cíle (≥ 30% snížení průměrné plazmatické hladiny iPTH od
vstupu do studie v průběhu EAP; v týdnech 25 až 30), bylo 55 % ve skupině s cinakalcetem a 19 % ve
skupině s placebem (p = 0,02). Průměrné hladiny kalcia v séru během EAP byly ve skupině s cinakalcetem


v rozmezí normálních hodnot. Tato studie byla předčasně ukončena z důvodu úmrtí se závažnou
hypokalcemií ve skupině cinakalcetu (viz bod 4.8.).

Studie 2 byla otevřená studie s 55 pacienty ve věku 6 až 18 let (v průměru 13 let) randomizovanými
k užívání cinakalcetu spolu se standardní léčbou (SOC, n = 27), nebo pouze k SOC (n = 28). Většina
pacientů (75 %) užívala při vstupu do studie steroly vitamínu D. Průměrné koncentrace iPTH (SD) při
vstupu do studie byly ve skupině s cinakalcetem + SOC 946 (635) pg/ml a 1228 (732) pg/ml ve skupině
SOC. Průměrné koncentrace (SD) celkového korigovaného kalcia v séru byly 9,8 (0,6) mg/dl ve skupině
s cinakalcetem + SOC a 9,8 (0,6) mg/dl ve skupině SOC. Alespoň jednu dávku cinakalcetu dostalo subjektů a průměrná maximální denní dávka cinakalcetu byla 0,55 mg/kg/den. Studie nedosáhla primárního
cíle (≥ 30% snížení průměrné plazmatické hladiny iPTH z výchozích hodnot v průběhu EAP; v týdnech až 20). Snížení průměrné plazmatické hladiny iPTH o ≥ 30 % během EAP z výchozích hodnot bylo
dosaženo u 22 % pacientů ve skupině s cinakalcetem + SOC a 32 % ve skupině SOC.

Studie 3 byla 26týdenní, otevřená, jednoramenná, bezpečnostní studie u pacientů ve věku od 8 měsíců
do < 6 let (průměrný věk 3 roky). Pacienti užívající současně léky, o kterých je známo, že prodlužují
korigovaný QT interval, byli ze studie vyloučeni. Průměrná suchá hmotnost byla při vstupu do studie 12 kg.
Počáteční dávka cinakalcetu byla 0,20 mg/kg. Většina pacientů (89 %) užívala při vstupu do studie steroly
vitamínu D.

Alespoň jednu dávku cinakalcetu dostalo 17 pacientů a 11 dokončilo alespoň 12 týdnů léčby. Nikdo ve
věku 2–5 let neměl korigované sérové kalcium < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Koncentrace iPTH byly sníženy o
≥ 30 % ze vstupních hodnot u 71 % (u 12 ze 17) pacientů ve studii.

Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza

V jedné studii užívalo cinakalcet 46 dospělých pacientů (29 s karcinomem příštítného tělíska a 17 s
primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyreoidektomie selhala nebo byla
kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek a
průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát denně
až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Základním ukazatelem studie byl pokles hladiny sérového kalcia o ≥ mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).
U pacientů s karcinomem příštítných tělísek poklesla střední hladina sérového kalcia ze 14,1 mg/dl na 12,mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesaly z
12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na 2,6 mmol/l). U osmnácti (18) z 29 pacientů (62 %) s karcinomem
příštítných tělísek a u 15 ze 17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového kalcia o ≥ mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 dospělých pacientů s primární HPT, kteří
splnili kritéria pro paratyreoidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin vápníku (> 11,mg/dl (2,82 mmol/l) a ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyreoidektomii nemohli podstoupit.
Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k udržení korigované
celkové koncentrace sérového vápníku v normálním rozmezí. Signifikantně vyšší procento pacientů
léčených cinakalcetem dosáhlo středních korigovaných celkových sérových koncentrací vápníku ≤ 10,mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu střední korigované celkové koncentrace sérového vápníku ≥ 1 mg/dl (0,mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na placebu (75,8 % versus 0 %, resp. 84,8 %
versus 5,9 %).