Meropenem aptapharma Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Průměrný plazmatický poločas u zdravých jedinců je přibližně 1 hodina, průměrný distribuční objem
je přibližně 0,25 l/kg (11-27 l) a průměrná clearance je 287 ml/min při dávce 250 mg a klesá na ml/min při dávce 2 g. Po podání dávek 500, 1000 a 2000 mg jako infuze po dobu 30 minut jsou
průměrné hodnoty Cmax asi 23, 49 a 115 μg/ml, odpovídající hodnoty AUC jsou 39,3; 62,3 a μg.h/ml. Při infuzi po dobu 5 minut jsou hodnoty Cmax 52 a 112 μg/ml po podání dávek 500 mg, resp.
1000 mg. Při podávání opakovaných dávek po 8 hodinách nedochází u jedinců s normální funkcí
ledvin ke kumulaci meropenemu.
Studie se 12 pacienty, kterým byl po chirurgickém výkonu podáván meropenem 1000 mg každých hodin pro nitrobřišní infekce, ukázala, že hodnoty Cmax a poločasu jsou srovnatelné s hodnotami u
normálních jedinců, distribuční objem se však zvětšil na 27 l.

Distribuce
Průměrná vazba meropenemu na plazmatické bílkoviny je asi 2% a je nezávislá na koncentraci. Po
rychlém podání (5 minut a méně) je farmakokinetika biexponenciální, ale mnohem méně vyznačená
po 30minutovém podání. Meropenem dobře proniká do několika tělesných tekutin a tkání: plíce,
bronchiální sekret, žluč, cerebrospinální tekutina, gynekologické tkáně, kůže, fascie, svaly a
peritoneální exsudát.

Biotransformace
Meropenem je metabolizován hydrolýzou betalaktamového kruhu za vzniku mikrobiologicky
neaktivních metabolitů. V podmínkách in vitro je meropenem méně citlivý k hydrolýze lidskými
dehydropeptidázami-I (DHP-I) ve srovnání s imipenemem a není nutné současně přidávat inhhibitor
DHP-I.

Eliminace
Meropenem je přednostně vylučován ledvinami v nezměněné formě, asi 70% dávky (50-75%) se
vyloučí v nezměněné podobě v průběhu 12 hodin. Dalších 28% se vyloučí ve formě mikrobiálně
neaktivního metabolitu. Stolicí se vyloučí pouze asi 2% dávky. Měřená renální clearance a vliv
probenecidu ukazují, že meropenem je vylučován filtrací a tubulární sekrecí.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin vede ke zvýšení plazmatické AUC a prodloužení poločasu meropenemu. U
pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC zvyšuje 2,4x (CrCl 33-74 ml/min), 5x u
těžké poruchy (CrCL 4-23 ml/min) a 10x u hemodialyzovaných pacientů (CrCL < 2 ml/min) ve
srovnání se zdravými jedinci (CrCL > 80 ml/min). Hodnota AUC mikrobiálně neaktivního metabolitu
s otevřeným kruhem byla významně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů se
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).
Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hodnota clearance v průběhu hemodialýzy je asi 4x vyšší
než u anurických pacientů.



Porucha funkce jater
Studie u pacientů s alkoholickou cirhózou neprokázala vliv onemocnění jater na farmakokinetiku
meropenemu po opakovaném podání.

Dospělí pacienti
Farmakokinetické studie provedené u pacientů neprokázaly významné farmakokinetické rozdíly ve
srovnání se zdravými jedinci s ekvivalentní funkcí ledvin. Populační model vytvořený na podkladě
údajů od 79 pacientů s nitrobřišní infekcí nebo pneumonií prokázal závislost centrálního objemu na
tělesné hmotnosti a clearance na clearance kreatininu a věku.
Pediatrická populace
Farmakokinetika u malých dětí a dětí s infekcí v dávkách 10, 20 a 40 mg/kg ukázala, že hodnoty Cmax
se blíží hodnotám u dospělých po podání dávek 500, 1000 resp. 2000 mg. Srovnání prokázalo
konzistentní farmakokinetiku mezi dávkami a poločasy obdobně jako u dospělých s výjimkou
nejmenších dětí (< 6 měsíců, t1/2 1,6 h). Průměrné hodnoty clearance meropenemu byly 5,8 ml/min/kg
(6-12 let), 6,2 ml/min/kg (2-5 let), 5,3 ml/min/kg (6-23 měsíců) a 4,3 ml/min/kg (2-5 měsíců). Asi % dávky se v průběhu 12 hodin vyloučí do moči jako meropenem a dalších 12 % jako metabolit.
Koncentrace meropenemu v CSF u dětí s meningitidou jsou asi 20 % aktuální koncentrace v plazmě, i
když existuje významná interindividuální variabilita.
Farmakokinetika meropenemu u novorozenců, u kterých byla nutná protiinfekční léčba, vykazuje
vyšší clearance u novorozenců s vyšším časovým nebo gestačním věkem a celkový průměrný poločas
2,9 hodiny. Simulace Monte-Carlo založená na populačním farmakokinetickém modelu ukázala, že při
dávkování 20 mg/kg každých 8 hodin je dosaženo 60% T > MIC pro P. aeruginosa u 95 % předčasně
narozených novorozenců a u 91 % novorozenců narozených v termínu.

Starší pacienti
Farmakokinetické studie u zdravých starších lidí (65-80 let) ukázaly snížení plazmatické clearance,
která korelovala se snížením clearance kreatininu závislé na věku a menším snížením extrarenální
clearance. U starších pacientů není nutná úprava dávkování kromě případů středně těžké a těžké
poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).