Mekinist Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, inhibitory mitogenem aktivované
proteinkinázy Mechanismus účinku

Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor aktivace mitogenem aktivované,
mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem nádorů je tato kaskáda často aktivována zmutovanými formami BRAF, který aktivuje MEK.
Trametinib inhibuje aktivaci MEK vyvolanou BRAF a inhibuje aktivitu MEK kinázy. Trametinib
inhibuje růst buněčných linií melanomu s V600 mutací genu BRAF a na zvířecích modelech vykazuje
protinádorový účinek u melanomu s mutací V600 genu BRAF.

Kombinace s dabrafenibem

Dabrafenib je inhibitor RAF kináz. Onkogenní mutace v genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci
RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK
a RAF, a kombinace těchto inhibitorů tedy poskytuje současnou inhibici těchto dvou kináz.
Kombinace trametinibu s dabrafenibem ukázala protinádorovou aktivitu v buněčných liniích in vitro
pozitivních na mutaci V600 v genech BRAF a oddaluje vznik rezistence in vivo v buňkách melanomu
xenograftů pozitivních na mutaci V600 v genech BRAF.

Stanovení mutace genu BRAF

Před zahájením léčby trametinibem nebo kombinace s dabrafenibem musí být u pacientů potvrzena
pozitivní mutace V600 genu BRAF pomocí validovaného testu.

V klinických studiích bylo testování mutace V600 genu BRAF za použití testu mutace BRAF
prováděno centrálně na co nejčerstvějších dostupných vzorcích tumoru. Primární tumor nebo tumor
z metastatického ložiska byl testován metodou validované polymerázové řetězové reakce vyvinuté společností Response Genetics Inc. Test byl specificky navržen k odlišení mezi mutacemi
V600E a V600K. K zařazení do studie byli vhodní pouze pacienti s pozitivní mutací V600E nebo
V600K genu BRAF.

Všechny vzorky od pacientů byly následně znovu testovány za použití validovaného testu bioMerieux
alelu provedená na DNA extrahované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité v parafinu
senzitivitou DNA extrahované z FFPE tkáňových blokůdvousměrnou sekvenční analýzou dle Sangera prokázaly, že tento test rovněž detekoval méně častou
mutaci V600D a V600E/K601E genu BRAF s nižší senzitivitou. U vzorků z neklinických i klinických
studií následně sekvenovány s použitím referenční metody, byla specifita této zkoušky 94 %.


Farmakodynamické účinky

Trametinib snižuje množství fosforylovaných ERK v melanomových buněčných liniích s mutací genu
BRAF a v melanomových xenograftových modelech.

U pacientů s melanomem s pozitivní mutací genů BRAF a NRAS vedlo podávání trametinibu ke
změnám v nádorových biomarkerech včetně inhibice fosforylovaných ERK, inhibice Ki67 buněčné proliferacekoncentrace trametinibu pozorované po podání opakované dávky 2 mg jednou denně překračují v
24hodinovém dávkovacím intervalu cílovou preklinickou koncentraci, čímž je zajištěna trvalá inhibice
MEK dráhy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Neresekovatelný nebo metastazující melanom

V klinických studiích byli hodnoceni pouze pacienti s kožním melanomem. Účinnost u pacientů
s očním nebo slizničním melanomem nebyla hodnocena.

• Trametinib v kombinaci s dabrafenibem

Pacienti, kteří nebyli dříve léčeni
Účinnost a bezpečnost doporučené dávky trametinibu s dabrafenibem metastazujícím melanomem s mutací V600 v genu BRAF byla hodnocena ve dvou studiích fáze III a
v jedné podpůrné studii fáze I/II.

MEK115306 MEK115306 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, porovnávající kombinaci
dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibem a placebem v první linii terapie u pacientů
s neresekovatelným mutací V600E/K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese free survival, PFSOS
Všech 423 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to na léčbu kombinovanou terapií dabrafenibem medián věku činil 56 let onemocnění IVM1c. Většina subjektů měla LDH ≤ ULN Oncology Groupsubjektů měla mutaci V600E v genu BRAF v mozku.

Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny
v tabulce 6. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o
měsíců delší než u monoterapie dabrafenibem 32 % u kombinace oproti 27 % u monoterapie dabrafenibem Kaplan-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let celkového přežití byla 40 % CI: 25,0; 41,0laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % 14 % laktátdehydrogenázy na počátku.

Tabulka 6 Výsledky celkového přežití ve studii MEK115306
OS analýza
Dabrafenib +
Trametinib
Dabrafenib +
Placebo
Dabrafenib +
Trametinib
Dabrafenib+
Placebo
Počet pacientů
Zemřelí
Odhad OS Medián Poměr rizika
0,0,P-hodnota 0,011 NA
Odhad celkového
přežití, % CIDabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Pro 1 rok 74 Pro 2 roky 52 Pro 3 roky 43 Pro 4 roky 35 Pro 5 let 32 NR = Nedosáhnuto, NA = Neuplatněno

Obrázek 1 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití pro studii MEK115306























Funkce ohadovaného přežití

0,0,0,0,0,1,Čas od randomizace 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 Dabrafenib + Placebo

Dabrafenib + Trametinib

Dabrafenib + Trametinib

Dabrafenib + Placebo

Ohrožené subjekty:
Zlepšení u primárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po
dobu 5-ti let ve srovnání s monoterapií dabrafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u celkového
podílu odpovědí na léčbu s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií dabrafenibem
Tabulka 7 Výsledky účinnosti ve studii MEK115306
Primární analýza
26. 8. 2013Aktualizovaná analýza
12. 1. 20155-ti letá analýza
10. 12. 2018Cílový
parametr
Dabrafenib
+
Trametinib
Dabrafenib
+
Placebo
Dabrafenib
+
Trametinib
Dabrafenib
+
Placebo
Dabrafenib
+
Trametinib
Dabrafenib
+
Placebo
PFSa
Progrese
onemocnění
nebo úmrtí, n
102 Medián PFS
CI9,8,11,8,10,8,Poměr rizika
0,0,0, P-hodnota 0,035 < 0,001f NA
ORRb %
ORR rozdíl
15e
15e
NA
P-hodnota 0,0015 0,0014f NA
DoRc Medián

9,2d

10,2d

12,
10,
12,
10,a – Přežití bez progrese b – Četnost celkové odpovědi = Celková odpověď + Parciální odpověď
c – Trvání odpovědi
d – V čase hlášení většina e – ORR rozdíl počítán na základě nezaokrouhleného ORR výsledku
f – Aktualizovaná analýza nebyla předem naplánována a p-hodnota nebyla upravena pro vícenásobné
testování
NR = Nedosáhnuto
NA = Neuplatněno


MEK116513 Studie MEK116513 kombinaci dabrafenibu a trametinibu s vemurafenibem v monoterapii u neresekovatelného nebo
metastazujícícho melanomu s pozitivní mutací V600 v genu BRAF. Primárním cílovým parametrem
studie bylo celkové přežití stratifikovány podle hladiny laktátdehydrogenázy  ULN
Všech 704 subjektů bylo randomizováno 1:1, a to buď na léčbu kombinovanou terapií, nebo na
léčbu vemurafenibem. Většina subjektů byla kavkazské rasy medián věku činil 55 let onemocnění IVM1c. U většiny subjektů bylo LDH ≤ ULN viscerální postižení
Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny
v tabulce 8. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o
měsíců delší než medián OS u monoterapie vemurafenibem letým přežitím 36 % u kombinace oproti 23 % u monoterapie vemurafenibem Zdá se, že Kaplan-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let 5-ti letá míra celkového přežití byla 46 % oproti 28 % hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % terapií oproti 10 % hladinou laktátdehydrogenázy na počátku.

Tabulka 8 Výsledky celkového přežití ve studii MEK116513
OS analýza
5-ti letá OS analýza
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Počet pacientů
Zemřelí
Odhad OS Medián 18,26,17,Poměr rizika
0,0,P-hodnota <0,001 NA
Odhad celkového
přežití, % CIDabrafenib + Trametinib
Vemurafenib
Pro 1 rok 72 Pro 2 roky 53 Pro 3 roky 44 Pro 4 roky 39 Pro 5 let 36 NR = Nedosáhnuto, NA = Neuplatněno

Obrázek 2 Kaplan-Meierovy křivky aktualizovaných analýz celkového přežití studie
MEK



Dabrafenib + Trametinib
0,0,0,0,0,1,Čas od randomizace 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 Ohrožené ssubjekty
Vemurafenib

352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 Funkce předpokládaného přežití
Vemurafenib

Dabrafenib + Trametinib
Zlepšení u sekundárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po
dobu 5-ti let ve srovnání s monoterapií vemurafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u ORR a delší
DoR bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií vemurafenibem

Tabulka 9 Výsledky účinnosti ve studii MEK116513
Primární analýza
17. 4. 20145-ti letá analýza
8. 10. 2018Cílový parametr Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
PFSa
Progrese onemocnění nebo
úmrtí,
n 166 Medián PFS 11,7,12,7,Míra rizika
0,0, P-hodnota < 0,001 NA
ORRb %
ORR rozdíl
NA
P-hodnota 0,0005 NA
DoRc Medián

13,8d

7,5d

13,
8,a – Přežití bez progrese b – Četnost celkové odpovědi = Celková odpověď + Parciální odpověď
c – Trvání odpovědi
d – V čase hlášení většina hodnocených odpovědí ještě stále probíhala
NR = Nedosáhnuto
NA = Neuplatněno

Předchozí léčba BRAF inhibitorem
Údaje o pacientech užívajících kombinaci trametinibu s dabrafenibem, u nichž došlo k progresi
onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené.

Část B studie BRF113220 zahrnovala kohortu 26 pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF
inhibitorem. Kombinace trametinibu v dávce 2 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg
vykazovala omezenou klinickou aktivitu u pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF inhibitorem
byl 3,6 měsíce z monoterapie dabrafenibem na léčbu kombinací trametinibu 2 mg jednou denně s dabrafenibem
150 mg dvakrát denně v části C této studie. Výskyt odpovědí u těchto pacientů byl 13 % 27,0
Pacienti s metastázami v mozku
Účinnost a bezpečnost kombinace trametinibu s dabrafenibem u pacientů s melanomem s mutací
v genu BRAF, který metastazoval do mozku, byla studována v nerandomizované, otevřené,
multicentrické studii fáze II • Kohorta A: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s asymptomatickými
metastázami v mozku bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem nebo 1.
• Kohorta B: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s dříve léčenými
asymptomatickými metastázami v mozku a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta C: pacienti s melanomem s mutací V600D/K/R v genu BRAF s asymptomatickými
metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním
stavem 0 nebo 1.
• Kohorta D: pacienti s melanomem s mutací V600D/E/K/R v genu BRAF se symptomatickými
metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním
stavem 0, 1 nebo 2.

Primárním cílovým parametrem studie byla intrakraniální odpověď v kohortě A, definovaná jako podíl
pacientů s potvrzenou intrakraniální odpovědí, vyhodnocený zkoušejícím dle RECIST Evaluation Criteria in Solid Tumorszkoušejícím vyhodnocené intrakraniální odpovědi v kohortě B, C a D. Vzhledem k malé velikosti
vzorku a s ohledem na zvolený 95% interval spolehlivosti by výsledky v kohortách B, C a D měly být
interpretovány s opatrností. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10 Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími ve studii COMBI-MB

Léčení pacienti
Cílový parametr Kohorta A
n=Kohorta B
n=Kohorta C
n=Kohorta D
n=Podíl intrakraniálních odpovědí, % 59%
56%
44%
59%
Trvání intrakraniální odpovědi, medián, měsíce 6,7,8,4,Celkový podíl odpovědí, % 59%
56%
44%
65%
Přežití bez progrese onemocnění, medián, měsíce 5,7,3,5,Celkové přežití, medián, měsíce 10,24,10,11,CI = Interval spolehlivosti
NR = Nedosáhnuto


• Trametinib v monoterapii

Pacienti dříve neléčení
Účinnost a bezpečnost trametinibu byla hodnocena u pacientů s neresekovatelným
nebo metastazujícím melanomem s mutací genu BRAF studii fáze III
Pacienti metastazující onemocnění [populace podle léčebného záměru, Intent to Treat randomizováni 2:1 buď do ramene s trametinibem v dávce 2 mg jednou denně nebo do ramene
s chemoterapií Léčba u všech pacientů pokračovala do progrese onemocnění, úmrtí nebo vysazení léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo hodnocení účinnosti trametinibu v porovnání
s chemoterapií se zaměřením na PFS u pacientů s pokročilým/metastazujícím melanomem s pozitivní
mutací V600E/K genu BRAF bez anamnézy mozkových metastáz primární populace k hodnocení účinnosti. Sekundární cílové parametry byly PFS u ITT populace a
OS, ORR a DoR u primární populace k hodnocení účinnosti a u ITT populace. Pacientům v rameni
s chemoterapií bylo po nezávislém potvrzení progrese onemocnění umožněno přejít do ramene
s trametinibem. Z pacientů v rameni s chemoterapií, u kterých byla potvrzena progrese onemocnění,
přešlo celkem 51
Výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými skupinami v primární populaci k hodnocení účinnosti a
v ITT populaci vyrovnané. V ITT populaci bylo 54 % mužů a všichni byli běloši. Medián věku činil
54 let mozkové metastázy v anamnéze. Většina pacientů BRAF a 12 % pacientů mělo mutaci V600K genu BRAF. Většina pacientů žádnou předchozí chemoterapii pro pokročilé nebo metastazující onemocnění.

Výsledky účinnosti v primární populaci k hodnocení účinnosti byly shodné s výsledky v ITT populaci,
z tohoto důvodu jsou v tabulce 11 uvedeny pouze výsledky účinnosti pro ITT populaci. Kaplan-
Meierovy křivky OS hodnoceného zkoušejícími na obrázku 3.

Tabulka 11 Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími
Cílový parametr Trametinib Chemoterapiea
Přežití bez progrese Medián PFS 4,1,Poměr rizik
P-hodnota
0,< 0,Celkový podíl odpovědí na léčbu
22 ITT = Populace podle léčebného záměru survivala Chemoterapie – skupina zahrnovala pacienty léčené dakarbazinem týdny nebo paklitaxelem v dávce 175 mg/m2 každé 3 týdny.

V podskupině pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600K byly výsledky PFS shodné


Dodatečná analýza OS byla provedena na základě údajů, které byly k dispozici k 20. květnu 2013, viz
tabulka 12.

V říjnu 2011 přešlo 47 % pacientů z původní léčby na léčbu trametinibem, zatímco v květnu 2013 to
bylo 65 % pacientů.

Tabulka 12 Údaje o přežití pacientů z primární a post-hoc analýzy

Ukončení
sběru dat k
Léčba Počet
úmrtí
Medián
měsíců OS
Poměr rizik
Procento
přežití po
12 měsících
26. říjnu 2011 Chemoterapie
29 0,54 NR
Trametinib
35 20. květnu
Chemoterapie
67 0,78 50 Trametinib
137 17,461NR = nebylo dosaženo

Obrázek 3 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití Vysvětlivky: Proportion alive: Poměr přežívajících pacientů; Time from randomization randomizace pacientů
Předchozí léčba BRAF inhibitory
Do klinické studie fáze II s jedním ramenem, která byla navržena k hodnocení objektivního podílu
odpovědí na léčbu, bezpečnosti a farmakokinetiky po podání trametinibu v dávce 2 mg jednou denně u
pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivními mutacemi V600E, V600K nebo V600D genu
BRAF byly zařazeny dvě oddělené kohorty pacientů: kohorta A: pacienti po předchozí léčbě BRAF
inhibitorem s předchozí léčbou nebo bez další předchozí léčby, kohorta B: pacienti po alespoň jedné
předchozí chemoterapii nebo imunoterapii, bez předchozí léčby BRAF inhibitorem.

V kohortě A v této studii nebyla prokázána klinická účinnost trametinibu u pacientů, u kterých došlo
k progresi onemocnění po předchozí léčbě BRAF inhibitorem.

Adjuvantní léčba melanomu stadia III

BRF115532 Účinnost a bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byla hodnocena v multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s kožním
melanomem stadia III mutací V600 E/K genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.

Pacienti byli randomizováni 1:1 tak, že dostávali buď kombinovanou léčbu dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denněbylo podmíněno kompletní chirurgickou resekcí melanomu s kompletní lymfadenektomií provedenou
do 12 týdnů před randomizací. Pacienti s jakoukoli předchozí systémovou protinádorovou léčbou,
včetně radioterapie, nemohli být do studie zařazeni. Pacienti s anamnézou předchozí malignity mohli
být do studie zařazeni, pokud splnili podmínku alespoň 5 let bez známek onemocnění. Pacienti s
malignitami s potvrzenou aktivační mutací RAS nemohli být do studie zařazeni. Pacienti byli
stratifikováni dle typu mutace genu BRAF před operací ulceracefree survivalnebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Radiologické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 3 měsíce první
dva roky a poté každých 6 měsíců až do prokázání prvního relapsu. Sekundární cílové parametry
zahrnují celkové přežití survival
Celkový počet 870 pacientů byl randomizován do 2 ramen: kombinovaná léčba bylo ≥65 let18 % pacientů mělo postižení lymfatických uzlin, identifikovatelné pouze mikroskopicky a primární
nádor bez ulcerace. Většina pacientů analýzy byl medián trvání doby sledování 2,83 roky v rameni pacientů užívajících kombinovanou léčbu dabrafenib a trametinib a 2,75 roky
v rameni pacientů užívajících placebo.

Výsledky primární analýzy RFS jsou prezentovány v tabulce 13. Studie prokázala statisticky
významný rozdíl pro primární výsledek RFS mezi léčebnými rameny, medián RFS byl 16.6 měsíců
v rameni s placebem, v rameni s kombinovanou léčbou dosud nebyl dosažen spolehlivosti: podskupin pacientů, včetně věku, pohlaví a rasy. Výsledky byly také konzistentní napříč
stratifikačními faktory pro stupeň onemocnění a typ mutace V600 genu BRAF.

Tabulka 13 Délka přežití bez relapsu
Dabrafenib + Trametinib Placebo
RFS parametr n=438 n=Počet příhod, n Rekurence
Relaps s distálními metastázami
Úmrtí
166 163 103 248 247 133 Medián NE
16,Poměr rizik[1]
P-hodnota[2]
0,1,53×10-Výskyt RFS po jednom roce Výskyt RFS po dvou letech Výskyt RFS po třech letech [1] Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Pikeho modelu.
[2] p-hodnota je získána z dvoustranného stratifikovaného log-rank testu stupně onemocnění – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – a typy mutace V600 genu BRAF– V600E vs. V600KNE = nelze odhadnout

Na základě dat aktualizovaných o následné 29 měsíční sledování, porovnaných s primární analýzou
HR 0,51 48, 58
Obrázek 4 Kaplan-Meierovy křivky RFS ve studii BRF115532 výsledky

1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,Doba od randomizace 20 22 24 14 16 18 8 10 12 6 0 2 4 46 48 50 40 42 44 34 36 38 32 26 28 30 72 74 76 66 68 70 60 62 64 58 Poměr přežívajících pacientů a pacientů bez relapsu


54 56 78 281 275 262 335 324 298 381 372 354 391 438 413 405 210 204 202 221 217 213 233 229 228 236 256 249 242 17 8 6 80 45 38 133 109 92 156 199 195 176 2 0 178 175 168 204 199 185 263 243 219 280 432 387 322 137 136 133 143 140 139 151 147 146 157 166 164 158 13 1 1 56 35 26 99 80 69 115 133 132 121 2 0 Dabrafenib + Trametinib Placebo Počet sledovaných subjektů


Dabrafenib + trametinib
Placebo
n Příhody Medián, měsíce 438 190 NA 432 262 16,6 HR pro rekurenci = 0,95% CI Skupina
Na základě 153 příhod s placebem, což odpovídá 26 % informačnímu podílu z celkového počtu cílových 597 příhod,
použitých k výpočtu hodnoty celkového přežití CI: 0,42, 0,79; p=0,0006významnosti při této první průběžné analýze OS letech od randomizace byly 97 % a 91 % v rameni s kombinovanou léčbou a 94 % a 83 % v rameni
s placebem.

Nemalobuněčný karcinom plic

Studie BRFÚčinnost a bezpečnost trametinibu v kombinaci s dabrafenibem byla sledována v tříkohortové,
multicentrické, nerandomizované a otevřené studii fáze II, do které byli zařazeni pacienti se
stadiem IV NSCLC s mutací V600E genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo ORR dle
kritérií RECIST 1.1 hodnocené zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly DoR, PFS, OS,
bezpečnost a populační farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS byly také hodnoceny nezávislou komisí

Kohorty byly zařazovány postupně:
• Kohorta A: Monoterapie 78 pacientů dostávalo předchozí systémovou terapii metastazujícího onemocnění.
• Kohorta B: Kombinovaná terapie denněmetastazujícího onemocnění, 2 pacienti žádnou předchozí systémovou léčbu neměli a byli
zahrnuti v analýze pacientů zařazených do kohorty C.
• Kohorta C: Kombinovaná terapie denněmetastazujícího onemocnění.

Mezi celkem 93 pacienty, kteří byli zařazeni ve skupině B a C kombinované terapie, byla většina
pacientů kavkazské rasy mediánem věku 64 let u pacientů léčených v druhé a další linii a 68 let u pacientů v první linii. Většina
pacientů stav 0 nebo 1. 26 pacientů histologii. Ve dříve léčené populaci 38 pacientů protinádorové terapie metastazujícího onemocnění.

V době primární analýzy byl primární cílový parametr ORR, který byl hodnocený zkoušejícím,
v primární populaci 61,1 % 52,9 %; 78,6 %dabrafenib kombinovaný s trametinibem u této NSCLC populace byl méně nebo rovný 30 %.
Výsledky ORR hodnocené IRC komisí byly stejné jako hodnocení zkoušejícího. Konečná analýza
účinnosti provedená 5 let po první dávce u posledního pacienta je uvedena v tabulce 14.

Tabulka 14 Souhrn účinnosti ve skupinách kombinované léčby na základě hodnocení
zkoušejícího a nezávislého radiologického přezkoumání

Cílový parametr Analýza Kombinovaná léčba 1.
linie
n = Kombinovaná léčba 2.
linie Plus
n = Celková potvrzená
reakce n Dle zkoušejícího

Dle IRC
23 23 39 36 Medián DoR
Měsíce Dle zkoušejícího
Dle IRC
10,2 15,2 9,8 12,6 Medián PFS
Měsíce Dle zkoušejícího
Dle IRC
10,8 14,6 10,2 8,6 Medián OS
Měsíce - 17,3 Ukončení sběru dat: 7. ledna
Další studie - analýza postupu u pyrexie
Studie CPDR001F2301 Pyrexie je pozorována u pacientů léčených kombinací dabrafenibu a trametinibu. Počáteční registrační
studie hodnotící kombinovanou terapii u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu
doporučovaly přerušit pouze dabrafenib v případě pyrexie studiích u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu v adjuvantní léčbě melanomu léčivých přípravků, při teplotě pacienta ≥38 °C pyrexie stupně 3/4, komplikované pyrexie, hospitalizace kvůli závažné pyrexii u nežádoucích účinků
zvláštního zájmu v důsledku pyrexie AESI COMBI-AD. Studie COMBI-Aplus dosáhla svého primárního cílového parametru se souhrnným
výskytem 8,0% přerušení léčby kvůli pyrexii ve srovnání s 20,0 % ramene
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
trametinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem a maligními novotvary