Maitalon Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

18


­ Drospirenon

Absorpce

Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace léčivé látky v séru
– asi 38 ng/ml – je dosaženo za přibližně 1–2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost
drospirenonu je 76–85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá žádný vliv současné požití potravy.

Distribuce

Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu ve dvou fázích s konečným poločasem 31 hodin.
Drospirenon je vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na
kortikosteroidy vážící globulin (CBG). Jen 3–5 % celkové sérové koncentrace léčivé látky je přítomno ve
formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu drospirenonu na
sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace

Drospirenon je po perorálním podání kompletně metabolizován. Nejdůležitějšími metabolity v plasmě jsou
kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát vznikající
redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon podléhá také oxidativnímu metabolismu katalyzovanému CYP3A4.

Drospirenon je in vitro schopen mírně až středně silně inhibovat enzymy cytochromu P450 CYP1A1, CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4.

Eliminace

Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován v
nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Jeho metabolity jsou vylučovány stolicí a močí v poměru 1,až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Rovnovážný stav

Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml
dosaženo přibližně po 8 dnech léčby. Hladiny drospirenonu v séru se akumulují přibližně faktorem 3 v
důsledku poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny populace
Vliv poruchy funkce ledvin

Hladiny drospirenonu v ustáleném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CLcr,
50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně závažnou
poruchou funkce ledvin (CLcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37% vyšší ve srovnání s
ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s mírnou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky významný účinek na
koncentrace draslíku v séru.

Vliv poruchy funkce jater

Ve studii s jednorázovým podáním byl u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater pozorován

19

50% pokles perorální clearance (CL/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater.

Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater ve
srovnání se zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru. Dokonce ani za přítomnosti
diabetu a současné léčby spironolaktonem (dva faktory, které predisponují pacienta k hyperkalemii), nebyl
pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot.

Lze uzavřít, že léčba drospirenonem je pacientkami s mírnou nebo se středně závažnou poruchou funkce jater
(Child-Pugh B) dobře tolerována.

Etnické skupiny

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice drospirenonu a ethinylestradiolu
mezi kavkazskými a japonskými ženami.

­ Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Po podání 30 μg je maximální sérové
koncentrace 100 pg/ml dosaženo během 1–2 hodin. Ethinylestradiol podléhá silnému „first-pass“ efektu, který
vykazuje velkou interindividuální variabilitu. Absolutní biologická dostupnost je okolo 45 %.

Distribuce

Distribuční objem je uváděn kolem 5 l/kg a vazba na proteiny v plasmě přibližně 98 %. Ethinylestradiol
indukuje syntézu SHBG a CBG v játrech. Během léčby 30 μg ethinylestradiolu došlo ke zvýšení plasmatické
koncentrace SHBG ze 70 na přibližně 350 nmol/l. Ethinylestradiol proniká v malém množství do mateřského
mléka (0,02 % dávky).

Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu ve střevě a v játrech. Ethinylestradiol
je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství různých hydroxylovaných a
methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo jako konjugáty s glukuronidy a
sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je uváděna kolem 5 ml/min/kg.

Ethinylestradiol je in vitro reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a také inhibitorem
mechanismu CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminace

Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity ethinylestradiolu
jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4: 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den. Eliminační poločas je hodin.
Rovnovážný stav

Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny ethinylestradiolu se
kumulují faktorem od 1,4 do 2,1.


20