Lisipril Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzívum, inhibitor ACE,
ATC kód: C09A A03.
Lisinopril je inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin. In vivo byla zjištěna korelace mezi inhibicí
aktivity plazmatického ACE a sérovou koncentrací lisinoprilu. 50 % inhibiční koncentrace lisinoprilu
pro inhibici plazmatického ACE je přibližně 1,4 ng/ml. Hodnota Ki lisinoprilu se v závislosti na
zvoleném substrátu pohybuje v rozsahu 0,24 až 3,90 nmol/l.
Příznivé účinky inhibitorů ACE při hypertenzi jsou primárně dány supresí plazmatického systému
renin-angiotensin-aldosteron. Renin je endogenní enzym, syntetizovaný v ledvinách a uvolňovaný do
oběhu, kde konvertuje angiotensinogen na relativně inaktivní dekapeptid angiotensin I. Enzym
konvertující angiotensin je peptidyldipetidáza, která konvertuje angiotensin I na angiotensin II.
Angiotensin II má mohutný vasokonstrikční účinek; vyvolává arteriální vasokonstrikci, zvyšuje krevní
tlak, stejně a stimuluje sekreci aldosteronu v nadledvinách. Inhibice ACE sníží koncentraci
angiotensinu II v plazmě, tím sníží vazopresorickou aktivitu plazmy a sníží i sekreci aldosteronu.
Třebaže snížení sekrece aldosteronu je nevelké, může se objevit mírné zvýšení koncentrace draslíku v
séru spolu se ztrátou natria a tekutiny. Přeruší se negativní zpětná vazba, kdy angiotensin II snižuje
sekreci reninu; nyní, za nedostatku angiotensinu II, se reninová aktivita plazmy zvýší.
Další funkce ACE je degradace mohutného vazodepresorického peptidu bradykininu na inaktivní
metabolity. Inhibice ACE proto zvýší aktivitu cirkulujícího i lokálního kalikrein-kininového systému,
a to přispívá periferní vazodilataci aktivací prostaglandinového systému. Je možné, že tento
mechanismus se účastní hypotenzívního účinku inhibitorů ACE a že je odpovědný i za některé
nežádoucí účinky.
Účinky při hypertenzi:
U pacientů s hypertenzí lisinopril snižuje krevní tlak vleže i vestoje a nevyvolává kompenzační
tachykardii. Ve studiích hemodynamiky vyvolal lisinopril výrazný pokles periferní arteriální
rezistence. Lisinopril zpravidla nemá klinicky významné účinky na průtok ledvinami nebo na
glomerulární filtraci.
U většiny pacientů se první antihypertenzívní účinky projeví přibližně za 1 až 2 hodiny po perorálním
podáním lisinoprilu; maximální účinek jednorázového podání se obvykle dostaví za cca 6 až 8 hodin.
Maximální hypotenzívní účinek definované dávky lisinoprilu se obvykle projeví po 3 až 4 týdnech
pravidelného podávání.
Při doporučované denní dávce se antihypertenzívní účinky udržují i při prolongovaném podávání.
Dočasné přerušení aplikace lisinoprilu nevyvolá rychlý a nadměrný vzestup krevního tlaku (nevyvolá
rebound fenomen).
Účinky při srdečním selhání:
Hemodynamické studie u pacientů se srdečním selháním ukázaly, že lisinopril snížil celkovou
periferní rezistenci a zvýšil žilní kapacitu. Tak se snížilo i předtížení a dotížení srdce (preload a
afterload), snížil se plnící tlak komor. Mimoto se v průběhu terapie lisinoprilem zvýšily jak srdeční
výdej, tak i ejekční frakce a tolerance námahy.
Další klinické zkušenosti:
U pacientů s akutním infarktem myokardu a stabilní hemodynamikou může lisinopril zabránit rozvoji
dysfunkce levé komory a předejít rozvoji srdečního selhání anebo je zmírnit, a zvýšit dobu přežití -
zejména při aplikaci v kombinaci s nitráty (studie GISSI-III). V této studii pacienti, u nichž se v
průběhu akutního infarktu vyvinulo akutní srdeční selhání (třída Killip II nebo III), měli z terapie
lisinoprilem mnohem větší prospěch než pacienti jiných skupin (např. třídy Killip I). Pacienti třídy
Killip IV byli z účasti na studii vyloučeni, takže u nich nejsou s touto terapií zkušenosti.
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS):
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

V klinické studii zahrnující 115 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let s hypertenzí dostávali pacienti
s hmotností pod 50 kg 0,625 mg; 2,5 mg nebo 20 mg lisinoprilu jednou denně a pacienti s hmotností
50 kg a více dostávali 1,25 mg, 5 mg nebo 40 mg lisinoprilu jednou denně. Na konci druhého týdne
snižoval lisinopril podávaný jednou denně tlak krve v závislosti na dávce s konzistentní
antihypertenzní účinností při dávkách vyšších než 1,25 mg.
Účinek byl potvrzený ve fázi vysazení, kde diastolický tlak vzrostl asi o 9 mm Hg více u pacientů
randomizovaných do placebové skupiny než u pacientů, kteří byli randomizováni k pokračování se
střední nebo vysokou dávkou lisinoprilu. Na dávce závislý antihypertenzní účinek lisinoprilu byl
konzistentní v několika demografických podskupinách: věk, stupnice Tanner (Tanner fáze), pohlaví a
rasa.