Linezolid krka Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Linezolid Krka obsahuje převážně (S)-linezolid, který je biologicky aktivní a je
metabolizován na inaktivní deriváty.

Absorpce
Linezolid je rychle a rozsáhle absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace
jsou dosaženy do dvou hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu po perorálním
podání (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100 %). Absorpce není
významně ovlivněna příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná absorpci dosahované
u potahovaných tablet.
Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a směrodatná odchylka [SD]) v ustáleném stavu po
intravenózní podání 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.
V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení ustáleného stavu byly stanoveny
hodnoty Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l. Ustáleného stavu se dosahuje druhý den podávání.

Distribuce

Distribuční objem v ustáleném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se objemu
celkové tělesné vody. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.
Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků
po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr
v tekutině epiteliální výstelky a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0 a 0,15:1,0, kdy se měření Cmax
uskutečnilo v ustáleném stavu. V malé studii u pacientů s ventrikuloperitoneálním spojením (shuntem),
zejména bez zánětu mozkových blan, byl po opakovaném podání při hodnotě Cmax poměr linezolidu v
cerebrospinálním moku k plazmě 0,7:1,0.

Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní
deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-
142300) a hydroxyethylglycinu (PNU-142586). Metabolit hydroxyethylglycinu (PNU-142586) je
hlavním lidským metabolitem a předpokládá se, že je tvořen neenzymatickým procesem. Metabolit
kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené
inaktivní metabolity.

Eliminace
Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %) a PNU-
142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z každé
dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Poločas eliminace linezolidu je v
průměru 5–7 hodin.
Na extrarenální clearance připadá přibližně 65 % z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním dávky
linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální
clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na
zdánlivý poločas eliminace.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin: Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7-8násobný nárůst expozice
dvěma primárním metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CLcr <
30 ml/min). Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity
linezolidu do jisté míry odstranitelné hemodialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce
600 mg jsou po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí
ledvin nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.
U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno,
dosahovaly nejvyšší plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání
zhruba desetinásobku hodnot pozorovaných u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické
hladiny linezolidu se nezměnily.
Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezené
bezpečnostní údaje (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater: Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika linezolidu, PNU-142300 a PNU-
142586 není ovlivněna u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída
A nebo B). Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída
C) nebyla hodnocena. Protože je ale linezolid metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že by
porucha funkce jater významně ovlivňovala jeho metabolismus (viz body 4.2 a 4.4).

Starší pacienti: Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let
a starších.

Ženy: Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o % v přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně
způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů

a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen podstatně převýší dobře snášenou hodnotu, a
proto není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace (< 18 let): Nejsou dostupné dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu
u dětí a dospívajících (do 18 let věku), a proto není doporučeno použití linezolidu v této věkové skupině
(viz bod 4.2). Je zapotřebí provést další klinické studie ke stanovení doporučení bezpečného a účinného
dávkování. Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku)
svědčí o tom, že clearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u pediatrických pacientů než u
dospělých, ale snižuje se se vzrůstajícím věkem.

U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující
se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.
U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance
linezolidu (podle tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, kterým je podávána denní
dávka 10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se
s tímto dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť
clearance rapidně vzrůstá během tohoto období.

U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce
600 mg. Z toho důvodu bude expozice u dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná
jako u dospělých užívajících stejnou dávku.

U pediatrických pacientů s ventrikuloperitoneálním spojením (shuntem), kteří dostávali linezolid
10 mg/kg každých 12 nebo každých 8 hodin, byly po jednorázovém nebo opakovaném podání linezolidu
pozorovány variabilní koncentrace linezolidu v mozkomíšním moku (cerebrospinal fluid, CSF).
Terapeutické koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto
se použití linezolidu k empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrální nervové soustavy
nedoporučuje.