Linezolid kabi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Linezolid obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a metabolizuje se na neúčinné
deriváty.

Absorpce
Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace se
dosahuje do 2 hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní
podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100 %). Absorpce není významně ovlivněna příjmem
potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná absorpci dosahované u potahovaných tablet.
Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a směrodatná odchylka [SD]) v ustáleném stavu po
intravenózním podání 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.
V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení ustáleného stavu byly zjištěny
hodnoty Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l. Ustáleného stavu se dosahuje druhý den podávání.

Distribuce
Distribuční objem v ustáleném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se objemu
celkové tělesné vody. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.
Koncentrace linezolidu byly stanoveny v různých tekutinách u limitovaného počtu zdravých dobrovolníků
po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00, v daném
pořadí. Poměr v tekutině epiteliální výstelky a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně 0,15:1,0,
kdy se měření Cmax uskutečnilo v ustáleném stavu. V malé studii u pacientů s ventrikulo-peritoneálním
spojením (shuntem), zejména bez zánětu mozkových plen, byl po opakovaném podání při Cmax poměr
linezolidu v mozkomíšní tekutině k plazmě 0,7:1,0.

Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní deriváty
kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) a
hydroxyetyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyetyl glycin (PNU-142586) je hlavním lidským metabolitem
a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-
142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní metabolity.

Eliminace
V ustáleném stavu je linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin vylučován převážně močí ve formě PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %) a
PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z
každé dávky se objevuje ve formě metabolitu PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu
je v průměru 5–7 hod.
Na extrarenální clearance připadá přibližně 65 % z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním dávky
linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální
clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na
zdánlivý eliminační poločas.

Speciální populace
Porucha funkce ledvin:
Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7–8násobný nárůst expozice dvou primárních
metabolitů linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min). Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu
do jisté míry odstranitelné hemodialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg jsou
po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo
lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.
U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, nejvyšší
plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba
desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu se
nezměnily.
Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezené bezpečnostní
údaje (viz body 4.2 a 4.4).


Porucha funkce jater:
Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika linezolidu, PNU-142300 a PNU-142586 není ovlivněna u
pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída A nebo B).
Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída C) nebyla
hodnocena. Nicméně, poněvadž je linezolid metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že by porucha
jaterních funkcí významně ovlivňovala metabolizmus linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace (< 18 let):
Dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let nejsou k dispozici,
proto není doporučeno použití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí provést další
klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného dávkování. Farmakokinetické studie
po jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom, že clearance linezolidu
(podle kg tělesné hmotnosti) je větší u dětských pacientů než u dospělých, ale snižuje se se vzrůstajícím
věkem.
U dětí ve věku od 1 týdne do 12 let podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující
se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.
U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance
linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, používající denní dávku
10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s tímto
dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť clearance
rapidně vzrůstá během tohoto období.
U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná jako u
dospělých užívajících stejnou dávku.
U dětských pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván linezolid mg/kg po 12 hodinách nebo 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace linezolidu v mozkomíšním
moku (CSF) po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu. Terapeutické koncentrace nebyly
rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF.
Proto se použití linezolidu v empirické léčbě dětských pacientů s infekcemi centrálního nervového
systému nedoporučuje.

Starší pacienti:
Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a starších.

Ženy:
Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20 % v
přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně
způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů a
žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře tolerována, a proto není
nutná úprava dávkování.