Leverette Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace
okolo 100 pg/ml je dosaženo během 1 – 1,5 hodiny po podání 30 mikrogramů ethinylestradiolu. Během
absorpce a během prvního průchodu játry je ethinylestradiol extenzivně metabolizován, což má za
následek průměrnou perorální biologickou dostupnost mezi 40-60% (velká interindividuální
variabilita).

Distribuce

Ethinylestradiol je vysoce (zhruba 98%), ale nespecificky vázán na sérový albumin a indukuje vzestup
sérové koncentrace SHBG. Absolutní distribuční objem ethinylestradiolu je 5 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol je zcela metabolizován (metabolická clearance 5 ml/min/kg). Metabolity jsou
vylučovány močí (40%) a žlučí/stolicí (60%).

Ethinylestradiol je in vitro reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a také inhibitorů
založených na mechanismu CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.


Eliminace

Hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou dispozičních fázích charakterizované poločasy okolo 1-2 hodin
a zhruba 20 hodin. Nezměněný ethinylestradiol není vylučován. Jeho metabolity jsou vylučovány močí
a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Po opakovaném denním podávání tablet obsahujících 150 mikrogramů levonorgestrelu a mikrogramů ethinylestradiolu stoupá koncentrace ethinylestradiolu zhruba o 40%. Vzhledem
k variabilnímu poločasu závěrečné dispoziční fáze a vzhledem k denní aplikaci, je rovnovážného stavu
ethinylestradiolu v séru dosaženo asi za 5 dnů.

Levonorgestrel

Absorpce


Levonorgestrel je rychle a kompletně absorbován. Maximální sérové hladiny asi 3-4 ng/ml je dosaženo
zhruba za 1 hodinu po požití jednotlivé dávky 150 mikrogramů. Levonorgestrel je téměř 100%
biologicky dostupný po perorálním podání.

Distribuce

Levonorgestrel je vázán na sérový albumin a na sex hormone binding globulin (SHBG). Pouze 1,5 %
celkové sérové hladiny látky je přítomno ve formě volného steroidu, 65% je specificky vázáno na SHBG
a okolo 35% nespecificky na albumin. Ethinylestradiolem zapříčiněné zvýšení koncentrace SHBG
ovlivňuje relativní distribuci levonorgestrelu do různých proteinových frakcí. Po indukci vážícího
proteinu SHBG-vázaná frakce stoupá, zatímco albumin-vázaná frakce klesá.

Biotransformace

Levonorgestrel (LNG) je extenzivně metabolizován. Nejdůležitějšími metabolickými cestami jsou
redukce Δ4-3-oxo skupiny a hydroxylace na pozicích 2α, 1ß a 16ß následované konjugací.
Do oxidačního mechanismu LNG je dále zapojen také CYP3A4, ale in vitro údaje naznačují, že tato
metabolická cesta je méně významná, než redukce a konjugace. Rychlost metabolické clearance
ze séra je asi 1,3 – 1,6 ml/min/kg.

Eliminace

Hladina levonorgestrelu klesá ve dvou fázích. Závěrečná fáze je charakterizována poločasem přibližně
20 hodin. Levonorgestrel je před vyloučením metabolizován. Metabolity levonorgestrelu jsou
vylučovány močí a žlučí v poměru přibližně 1 : 1. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Po opakovaném denním podávání přípravku Leverette koncentrace levonorgestrelu stoupá zhruba
čtyřikrát, rovnovážného stavu je dosaženo ve druhé polovině léčebného cyklu. Farmakokinetika
levonorgestrelu je ovlivněna hladinou SHBG v plasmě, která se zvyšuje asi 1,7 krát po každodenní
perorální dávce kombinované perorální kontracepce obsahující estradiol. Tento efekt vede ke snížení
clearance na 0,7 ml/min/kg v rovnovážném stavu.