Leqvio Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po jednorázovém subkutánním podání vzrostla systémová expozice inklisiranu přibližně úměrně dávce
v rozmezí od 24 mg do 756 mg. Při doporučeném dávkovacím režimu 284 mg dosáhly plazmatické
koncentrace vrcholu přibližně za 4 hodiny po podání dávky, se střední hodnotou Cmax 509 ng/ml.
Koncentrace dosáhly nezjistitelných hladin během 48 hodin po podání. Průměrná plocha pod křivkou
závislosti plazmatické koncentrace od času extrapolovaného do nekonečna byla 7980 ng*h/ml.
Farmakokinetické nálezy po opakovaném subkutánním podání inklisiranu byly podobné jako po
podání jedné dávky.

Distribuce

Inklisiran se in vitro v relevantních klinických plazmatických koncentracích z 87 % váže na proteiny.
Po jednorázové subkutánní dávce 284 mg inklisiranu zdravým dospělým je zdánlivý distribuční objem
přibližně 500 litrů. Na základě neklinických údajů bylo prokázáno, že inklisiran má selektivitu pro
játra a je vysoce vychytáván játry, což je cílový orgán pro snižování cholesterolu.

Biotransformace

Inklisiran je primárně metabolizován nukleázami na kratší neaktivní nukleotidy různé délky. Inklisiran
není substrátem pro běžné transportéry léčiv, a přestože nebyly provedeny studie in vitro,
nepředpokládá se, že bude substrátem pro cytochrom P450.

Eliminace

Terminální poločas eliminace inklisiranu je přibližně 9 hodin a při opakovaném dávkování nedochází
k žádné akumulaci. Šestnáct procent
Linearita/nelinearita

V klinické studii fáze I bylo po podání subkutánních dávek pozorováno přibližně dávce úměrné
zvýšení expozice inklisiranu v rozmezí od 24 mg do 756 mg. Po opakovaných subkutánních dávkách
inklisiranu nebyla pozorována akumulace ani na čase závislé změny.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

V klinické studii fáze I byla pozorována disociace mezi farmakokinetickými parametry inklisiranu a
farmakodynamickými účinky na LDL-C. Selektivní dodání inklisiranu do hepatocytů, kde je
inkorporován do tlumícího komplexu indukovaného RNA účinku nad rámec předpokládaného účinku na základě plazmatického poločasu eliminace 9 hodin.
Maximální účinky snížení LDL-C byly pozorovány při dávce 284 mg, přičemž vyšší dávky
nevyvolávaly větší účinek.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetická analýza údajů ze specializované studie poruchy funkce ledvin zaznamenala zvýšení
Cmax inklisiranu přibližně 2,3, 2,0 a 3,3krát a zvýšení AUC inklisiranu přibližně 1,6, 1,8 a 2,3krát u
pacientů s lehkou 30 ml/min až 59 ml/minporovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Přes vyšší přechodné plazmatické expozice v průběhu
48 hodin bylo snížení LDL-C podobné ve všech skupinách renálních funkcí. Na základě populačního
farmakodynamického modelování se u pacientů s konečným onemocněním ledvin nedoporučuje
úprava dávky. Na základě farmakokinetických, farmakodynamických a bezpečnostních hodnocení
není nutná úprava dávky u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin.
Účinek hemodialýzy na farmakokinetiku inklisiranu nebyl studován. Vzhledem k tomu, že inklisiran
je vylučován ledvinami, neměla by se hemodialýza provádět po dobu nejméně 72 hodin po podání
přípravku Leqvio.

Porucha funkce jater
Farmakokinetická analýza údajů ze specializované studie poruchy funkce jater hlásila zvýšení Cmax
inklisiranu přibližně 1,1 a 2,1krát a zvýšení AUC incisiranu přibližně 1,3 a 2,0krát u pacientů s lehkou
pacienty s normální funkcí jater. Navzdory vyšším přechodným plazmatickým expozicím inklisiranu
bylo snížení LDL-C pdobné u skupin pacientů s normální funkcí jater a lehkou poruchou funkce jater,
kterým byl podáván inklisiran. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater byly základní
hladiny PCSK9 výrazně nižší a snížení LDL-C bylo nižší než u pacientů s normální funkcí jater. U
pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater dávky. Přípravek Leqvio nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater třída C
Jiné zvláštní populace
Populační farmakodynamická analýza byla provedena na datech od 4328 pacientů. Nebylo zjištěno, že
by věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a clearance kreatininu významně ovlivnily farmakodynamiku
inklisiranu. U pacientů s touto demografií se nedoporučuje úprava dávky.