Leqvio Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů,
ATC kód: C10AX
Mechanismus účinku

Inklisiran je dvouvláknová, malá interferující RNA sense vláknu s triantenárním N-acetylgalaktosaminem V hepatocytech inklisiran využívá interferenční mechanismus RNA a řídí katalytické štěpení mRNA
pro proprotein konvertázu subtilisin kexin typu 9. To zvyšuje recyklaci a expresi LDL-C receptoru na
buněčném povrchu hepatocytů, což zvyšuje vychytávání LDL-C a snižuje hladiny LDL-C v oběhu.

Farmakodynamické účinky

Po jednorázovém subkutánním podání 284 mg inklisiranu bylo snížení LDL-C zjevné během 14 dnů
od podání dávky. Průměrné snížení o 49-51 % pro LDL-C bylo pozorováno 30 až 60 dní po podání
dávky. V den 180 byly hladiny LDL-C stále sníženy přibližně o 53 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

V klinických studiích a v některých publikacích se dávka 284 mg inklisiranu uvádí jako ekvivalentní a
popisovaná jako 300 mg sodné soli inklisiranu.

Účinnost inklisiranu byla hodnocena ve třech studiích fáze III u pacientů s aterosklerotickým
kardiovaskulárním onemocněním choroba srdeční, cerebrovaskulární onemocnění nebo onemocnění periferních tepenrizika ASCVD nebo více kardiovaskulární příhody hodnoceno podle Framinghamského skóre rizika nebo
ekvivalentudávku statinu s nebo bez jiného přípravku modifikujícího lipidy a vyžadovali další snížení LDL-C
statiny. Pacientům byly podávány subkutánní injekce 284 mg inklisiranu nebo placeba v den 1,
den 90, den 270 a den 450. Pacienti byli sledováni až do dne 540.

Účinek inklisiranu na kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost nebyl dosud stanoven.

Ve společné analýze fáze III subkutánně podávaný inklisiran snížil LDL-C o 50 % a 55 % již v den dosaženo v den 150 po druhém podání. Malá, ale statisticky významná větší snížení LDL-C až o 65 %
byla spojena s nižšími výchozími hladinami LDL-C výchozími hladinami PCSK9 a vyššími dávkami statinu a intenzitou statinu.

Obrázek 1 Průměrná procentuální změna výchozí hodnoty LDL-C u pacientů s primární
hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií léčených inklisiranem v porovnání s
placebem

















Rizikové ekvivalenty ASCVD a ASCVD
Byly provedeny dvě studie u pacientů s rizikovými ekvivalenty ASCVD a ASCVD ORION-11modifikujícího lipidy, jako je ezetimib, a vyžadovali další snížení LDL-C. Protože se očekává, že
snížení LDL-C zlepší kardiovaskulární výsledky, ko-primárními cílovými parametry v každé studii
byla procentuální změna LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 v porovnání s placebem a časově
upravená procentuální změna LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 až do dne 540 pro odhad
integrovaného účinku na LDL-C v průběhu času.

ORION-10 byla multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná 18měsíční
studie prováděná u 1561 pacientů s ASCVD.

Průměrný věk na začátku studie byl 66 let byly ženy, 86 % bylo bílé, 13 % černé, 1 % asijské a 14 % hispánské nebo latinské etnikum. Průměrná
výchozí hodnota LDL-C byla 2,7 mmol/l vysoké intenzity, 19 % užívalo statiny střední intenzity, 1 % užívalo statiny nízké intenzity a 11 %
neužívalo statiny. Nejčastěji podávanými statiny byly atorvastatin a rosuvastatin.

Inklisiran významně snížil průměrnou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 v
porovnání s placebem o 52 %
Inklisiran také významně snížil časově upravenou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty po
dni 90 a do dne 540 o 54 % ve srovnání s placebem výsledky viz tabulka 2.

Inklisiran Placebo
Průměrná procentuální změna z
výchozí
hodnoty

Počet pacientů
Placebo
Inklisiran
Měsíce
Tabulka 2 Průměrná procentuální změna z výchozí hodnoty a rozdíl od placeba u lipidových
parametrů v den 510 ve studii ORION-
Léčebná skupina LDL-C Celkový
cholesterol
Non-HDL-C Apo-B LpPrůměrná výchozí
hodnota v mg/dl**
105 181 134 94 Den 510 Placebo -51 -34 -47 -45 -Rozdíl od placeba
čtverců-----*Den 540; medián procentuální změny hodnot Lp**Průměrná výchozí hodnota Lp
V den 510 bylo dosaženo cíle LDL-C <1,8 mmol/l inklisiranem v porovnání s 18 % pacientů s ASCVD na placebu.

Konzistentní a statisticky významné hodnoty do dne 510 a časově upravené procentuální změny v LDL-C ze základní hodnoty po dni 90 a
až do dne 540 byly pozorovány ve všech podskupinách bez ohledu na základní demografické údaje,
základní charakteristiky onemocnění výchozího statinu
ORION-11 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná
18měsíční studie, která hodnotila 1617 pacientů s rizikovými ekvivalenty ASCVD nebo ASCVD. Více
než 75 % pacientů bylo současně léčeno statiny s vysokou intenzitou, 87 % pacientů mělo ASCVD a
13 % bylo ekvivalentních rizik ASCVD.

Průměrný věk na začátku studie byl 65 let byly ženy, 98 % byl0 bílé, 1 % černé, 1 % asijské a 1 % hispánské nebo latinské etnikum. Průměrná
výchozí hodnota LDL-C byla 2,7 mmol/l vysoké intenzity, 16 % užívalo statiny střední intenzity, 0,4 % užívalo statiny s nízké intenzity a 5 %
statiny neužívalo. Nejčastěji podávanými statiny byly atorvastatin a rosuvastatin.

Inklisiran významně snížil průměrnou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 v
porovnání s placebem o 50 %
Inklisiran také významně snížil časově upravenou procentuální změnu LDL-C od základní hodnoty po
dni 90 a do dne 540 o 49 % v porovnání s placebem výsledky viz tabulka 3.

Tabulka 3 Průměrná procentuální změna oproti výchozím hodnotám a rozdíl v lipidových
parametrech v porovnání s placebem v den 510 ve studii ORION-
Léčebná skupina LDL-C Celkový
cholesterol
Non-HDL-C Apo-B LpPrůměrná výchozí
hodnota v mg/dl**
105 185 136 96 Den 510 Placebo -46 -28 -41 -38 -Rozdíl od placeba
čtverců-----* Den 540; medián procentuální změny hodnot Lp**Průměrná výchozí hodnota Lp
V den 510 bylo dosaženo cíle LDL-C <1,8 mmol/l inklisiranem v porovnání se 16 % pacientů s ASCVD na placebu. U pacientů s rizikovým
ekvivalentem ASCVD bylo dosaženo cíle LDL-C <2,6 mmol/l inklisiranem v porovnání s 31 % pacientů na placebu.

Konzistentní a statisticky významná dne 510 a časově upravená procentuální změna v LDL-C od základní hodnoty po dni 90 a až do
dne 540 byla pozorována ve všech podskupinách bez ohledu na základní demografické údaje, základní
charakteristiky onemocnění statinu
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
ORION-9 byla mezinárodní, multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná
18měsíční studie u 482 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií pacienti užívali maximálně tolerované dávky statinů s nebo bez jiné terapie modifikující lipidy, jako je
ezetimib, a vyžadovali další snížení LDL-C. Diagnóza HeFH byla stanovena buď genotypizací nebo
klinickými kritérii Network
Společnými primárními cílovými parametry byla procentuální změna LDL-C od výchozí hodnoty do
dne 510v porovnání s placebem a časově upravená procentuální změna v LDL-C od výchozí hodnoty
po dni 90 a až do dne 540 pro odhad integrovaného účinku na LDL-C v průběhu času. Klíčovými
sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510,
časově upravená absolutní změna LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 a až do dne 540 a
procentuální změna od výchozí hodnoty do dne 510 v PCSK9, celkový cholesterol, Apo B a non-
HDL-C. Mezi další sekundární cílové ukazatele patřily individuální citlivost na inklisiran a podíl
pacientů dosahujících globálních lipidových cílů pro jejich úroveň rizika ASCVD.

Průměrný věk na začátku studie byl 55 let byly ženy, 94 % bylo bílé, 3 % černé, 3 % asijské a 3 % hispánské nebo latinské etnikum. Průměrná
výchozí hodnota LDL-C byla 4,0 mmol/l vysoké intenzity, 15 % užívalo statiny střední intenzity a 10 % statiny neužívalo. Padesát dvě procenta
rosuvastatin.

Inklisiran významně snížil průměrnou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty do dne 510 ve
srovnání s placebem o 48 % Inklisiran také významně snížil časově upravenou procentuální změnu LDL-C od výchozí hodnoty po
dni 90 a do dne 540 o 44% v porovnání s placebem viz tabulka 4.

Tabulka 4 Průměrná procentuální změna oproti výchozím hodnotám a rozdíl v lipidových
parametrech v porovnání s placebem v den 510 ve studii ORION-
Léčebná skupina LDL-C Celkový
cholesterol
Non-HDL-C Apo-B LpPrůměrná výchozí
hodnota v mg/dl**
153 231 180 124 Den 510 Placebo -40 -25 -35 -33 -Rozdíl od placeba
čtverců-----* Den 540; medián procentuální změny hodnot Lp**Průměrná výchozí hodnota Lp
V den 510 dosáhlo 52,5 % pacientů s ASCVD léčených inklisiranem svého cíle LDL-C <1,8 mmol l
rizikovými ekvivalenty 66,9 % pacientů léčených inklisiranem dosáhlo svého cíle LDL-C <2,6 mmol/l

Konzistentní a statisticky významná dne 510 a časově upravená procentuální změna v LDL-C od výchozí hodnoty po dni 90 a až do
dne 540 byly pozorovány ve všech podskupinách bez ohledu na základní demografické údaje, základní
charakteristiky onemocnění statinu
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
inklisiranem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčba zvýšeného
cholesterolu