Lenzetto Užívání po expiraci, upozornění a varování

Léčba postmenoupauzálních symptomů hormonální substitucí by měla být zahájena pouze tehdy,
pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit
rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HRT pouze tehdy, pokud přínosy
převažují nad riziky.
Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k
nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen
příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly
Před zahájením nebo obnovením HRT je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní
anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) se má řídit informacemi vycházejícími
z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby se doporučuje
provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na
stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsech mají hlásit svému lékaři nebo
zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např.
mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s
ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek.

Stavy vyžadující dohled
Pokud je přítomen jakýkoli z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v
průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v
úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Lenzetto vyskytnout opakovaně nebo se
mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:
­ Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza
­ Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
­ Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu z první
linie
­ Hypertenze
­ Porucha činnosti jater (např. adenom jater)
­ Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj
­ Cholelitiáza
­ Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
­ Systémový lupus erythematodes
­ Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)
­ Epilepsie
­ Astma
­ Otoskleróza

Důvody pro okamžité vysazení léčby
Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:
­ Žloutenka nebo zhoršení funkce jater
­ Významné zvýšení krevního tlaku
­ Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
­ Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny
podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek
samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné
estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby
může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.
Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo
kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii,
předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.
U přípravku Lenzetto nebyl vliv přidaných progestagenů na bezpečnost endometria studován.
V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku
nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po
přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení
endometriální malignity.
Estrogenní stimulace bez opozice progestagenem může vést ke vzniku prekanceróz nebo malignit v
reziduálních ohniscích endometriózy. Proto je třeba u žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu
endometriózy, zvážit přidání progestagenů k estrogenové HRT, pokud je známo, že se u nich
vyskytuje reziduální endometrióza.

Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
- Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women’s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu
prsu se projeví po přibližně 3 (1-4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem
- V hodnocení WHI (Women's Health Initiative study) nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika
rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen.
Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které
je nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla
HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických
nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u
žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko
se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus
­ HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. hluboké
žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v
prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).
­ U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální
substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT
kontraindikována (viz bod 4.3).
­ Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké
operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový
lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE
křečové žíly, neexistuje shoda.
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku
pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se
dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve, než bude
žena opět plně pohyblivá.
­ U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch).
Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se
jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo
kombinace defektů), je HRT kontraindikována.
­ U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr
přínosů a rizik léčby HRT.
­ Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba
upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého
potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá
bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u
žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem
nebo HRT obsahující samotný estrogen.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně
zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je
počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u
zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.
Léčba samotným estrogenem
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen,
které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným
zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou
uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé
na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat
(viz bod 4.8).

Poruchy zraku
U žen užívajících estrogeny byla hlášena trombóza cév retiny. Je třeba okamžitě přerušit léčbu až do
vyšetření, pokud dojde k náhlé parciální nebo kompletní ztrátě zraku nebo k náhlému nástupu
proptózy, diplopie nebo migrény. Pokud vyšetření odhalí edém papily nebo vaskulární léze retiny, je
třeba přerušit léčbu estrogeny napořád.

Hepatitida C
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u
pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem bylo pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen
užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT
obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen
užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Další stavy
Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či
renální dysfunkcí.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční
léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány
vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plasmě, což vedlo k pankreatitidě.
Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny
hormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T(stanovenými chromatograficky či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými
radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace
volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných
proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní
hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu.
Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin
dalších proteinů v plasmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).
Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného
rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT
obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Použití opalovacího krému
Pokud je aplikován opalovací krém asi hodinu po nanesení přípravku Lenzetto, může být absorpce
estradiolu snížena asi o 10 %. Pokud byl opalovací krém nanesený asi 1 hodinu před aplikací
přípravku Lenzetto, nebyl zaznamenaný účinek na absorpci (viz bod 5.2).

Zvýšená teplota pokožky
Byl studovaný účinek zvýšené okolní teploty na absorpci, který odhalil asi 10% rozdíl v absorpci
přípravku Lenzetto. Nepředpokládá se, že by měl tento účinek klinický význam pro každodenní
aplikaci přípravku Lenzetto (viz bod 5.2). Nicméně přípravek Lenzetto je třeba aplikovat s opatrností
při extrémních teplotních stavech, jako je opalování nebo sauna.

Pediatrická populace
Potenciální přenos estradiolu na děti
Sprej s estradiolem může být náhodně přenesen na děti z oblasti kůže, na kterou byl nastříkán.
Byla nahlášena postmarketingová hlášení o pučení prsů a zvětšení prsů u prepubertálních dívek, o
předčasné pubertě, gynekomastii a zvětšení prsů u prepubertálních chlapců po neúmyslné sekundární
expozici spreji s estradiolem. Ve většině případů se stav vyřešil zamezením expozice estradiolu.
.
Pacientky mají být poučeny, aby:
- nedovolily ostatním, zejména dětem, přijít do kontaktu s exponovanou oblastí kůže a v případě
potřeby zakryly místo aplikace oděvem. V případě kontaktu má být kůže dítěte co nejdříve omyta
mýdlem a vodou.
- se poradily s lékařem v případě známek a příznaků (vývoj prsů nebo jiné sexuální změny) u
dítěte, které mohlo být náhodně vystaveno spreji s obsahem estradiolu.
V případě možnosti neúmyslné sekundární expozice přípravku Lenzetto má lékař identifikovat příčinu
abnormálního sexuálního vývoje u dítěte. Pokud je neočekávaný vývoj prsů nebo změny způsobené
nechtěnou expozicí přípravku Lenzetto, musí lékař ženu poučit, jak správně zacházet s přípravkem
Lenzetto, pokud přichází do kontaktu s dětmi. Pokud nemohou být podmínky bezpečného používání
zachovávány, je třeba vzít v úvahu přerušení užívání přípravku Lenzetto.

Pomocná látka
Tento léčivý přípravek obsahuje 65,47 mg alkoholu (ethanolu) v jedné dávce spreje, což odpovídá
72,74 % w/v. Alkohol může na porušené pokožce způsobit pocit pálení.
Přípravky obsahující alkohol jsou hořlavé. Uchovávejte mimo dosah ohně. Při používání přípravku se
je třeba se vyvarovat plamenů, zapálené cigarety nebo horkých přístrojů (jako jsou fény), dokud sprej
neuschne.