Sp. zn. suklsA k sp. zn. sukls48320/2022
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Lenzetto 1,53 mg/dávka transdermální sprej, roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna dávka spreje dodá 90 mikrolitrů transdermálního spreje, roztoku obsahujícího estradiolum 1,mg (odpovídá estradiolum hemihydricum 1,58 mg).
Pomocná látka se známým účinkem: jedna dávka spreje obsahuje 65,47 mg ethanolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Transdermální sprej, roztok.
Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen po menopauze (u žen, u
nichž se poslední menstruace dostavila minimálně před 6 měsíci nebo po chirurgické menopauze u žen
s dělohou nebo bez ní).
Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Lenzetto se podává jednou denně buď jako monoterapie nebo jako kontinuální sekvenční
terapie (při kombinaci s progestogenem).
Iniciální dávka je jedna odměřená dávka spreje a aplikuje se jednou denně na suchou a zdravou kůži
předloktí. Na základě klinické odpovědi může být denní dávka zvýšena na dvě odměřené dávky spreje
denně aplikované na předloktí. Zvýšení dávky má být založeno na intenzitě menopauzálních
symptomů a má být provedeno po minimálně 4 týdny trvající kontinuální léčbě přípravkem Lenzetto.
Maximální denní dávka jsou 3 odměřené dávky spreje (4,59 mg/den) aplikované na předloktí. Zvýšení
dávky musí schválit lékař. Pacientky, pro které je obtížné aplikovat předepsanou dávku na
nepřekrývající se místa na stejném předloktí, mohou přípravek Lenzetto aplikovat také na příslušnou
oblast druhého předloktí nebo na oblast na vnitřní straně stehen.
K zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávku
po co nejkratší dobu (viz také bod 4.4)
Pokud po zvýšení dávky nedojde ke snížení intenzity menopauzálních symptomů, má být pacientka
převedena zpět na předchozí dávku.
Je třeba pravidelně dle klinické potřeby (např. v 3měsíčních až 6měsíčních intervalech) přehodnocovat
stav pacientek a stanovit, zda je léčba stále nutná (viz bod 4.4).
Pokud je estrogen předepsán postmenopauzální ženě s dělohou, má se ženě podávat pro snížení rizika
karcinomu endometria také progestagen schválený jako přídatná léčba k léčbě estrogenem. Mají se
podávat jen progestageny schválené jako přídatná léčba k léčbě estrogenem.
Ženy s dělohou
U žen s intaktní dělohou je třeba přípravek kombinovat s progestagenem schváleným jako přídatná
léčba k léčbě estrogenem v kontinuálně sekvenčním dávkovacím schématu: estrogen se podává
kontinuálně. Progestagen se doplňuje sekvenčně minimálně po dobu 12-14 dní v každém
měsíčním/28denním cyklu.
Pacientky, které léčbu ještě nedostávaly nebo které přecházejí z jiné HRT (cyklické, sekvenční nebo
kontinuální kombinované), je třeba poučit, jak s léčbou začít. V době, kdy se kombinuje estrogen
s progestogenem, se může vyskytnout intermenstruační krvácení. Další 28denní cyklus začíná bez
přestávky v aplikaci léku.
Ženy po hysterektomii (bez dělohy)
Pokud není přítomna předchozí diagnóza endometriózy, nedoporučuje se přidávat progestagen u žen
po hysterektomii.
Ženy s nadváhou a obézní ženy
Jsou dostupné jen omezené údaje o tom, že rychlost a množství absorpce přípravku Lenzetto mohou
být sníženy u žen s nadváhou a u obézních žen. Během léčby může být třeba přizpůsobit dávku
přípravku Lenzetto. Změnu dávky musí schválit lékař.
Pediatrická populace
Použití přípravku Lenzetto u pediatrické populace není relevantní.
Vynechaná dávka
Pokud pacientka vynechá dávku, je třeba ji aplikovat, jakmile si to žena uvědomí a další dávku
aplikovat v obvyklou dobu. Pokud je již téměř čas na aplikaci další dávky, má žena vynechanou dávku
přeskočit a užít další dávku v obvyklou dobu. Pokud dojde k vynechání jedné nebo více dávek, je
třeba před aplikací na kůži vystříknout jednu dávku spreje při nasazeném plastovém krytu. Vynechání
dávky může zvýšit pravděpodobnost intermenstruačního krvácení a špinění.
Způsob podání
Nádobku je třeba při aplikaci spreje držet ve vzpřímené a vertikální poloze. Před prvním použitím
nového aplikátoru, je třeba pumpičku zprůchodnit třemi stlačeními aplikovanými do plastového krytu.
Denní dávka je jedna odměřená dávka spreje aplikovaná na vnitřní plochu předloktí. Pokud jsou jako
denní dávka přepsány 2 nebo 3 odměřené dávky spreje, je třeba je aplikovat na vnitřní plochu paže
mezi loktem a zápěstím tak, aby jednotlivé dávky spreje o ploše 20 cm2 byly nastříkány vedle sebe a
nepřekrývaly se (jedna vedle druhé). Sprej se nechá po dobu asi 2 minut zaschnout.
Pokud by s místem aplikace mohla přijít do kontaktu jiná osoba, mají si ženy místo aplikace po
zaschnutí zakrýt textilií. Místo aplikace se nemá po dobu 60 minut po aplikaci umýt. Nedovolte jiným
osobám, aby se místa aplikace dotýkali po dobu 60 minut od aplikace.
Pacientky mají být informovány, že děti nemají přijít do kontaktu s místem na těle, kam byl sprej s
estradiolem nastříkaný (viz bod 4.4). Pokud dítě přijde do kontaktu s místem na předloktí, kam byl
sprej Lenzetto aplikován, má se kůže dítěte co nejdříve umýt vodou a mýdlem.
Studie naznačují, že v porovnání s aplikací na vnitřní stranu předloktí je absorpce estradiolu
srovnatelná, pokud je přípravek Lenzetto aplikovaný na kůži v oblasti stehna, ale je nižší při aplikaci
na kůži v oblasti břicha.
Pokud je přípravek používaný podle návodu, je každým stlačením podáno stejné množství látky na
kůži bez ohledu na to, jaký tvar nebo vzor sprej na kůži vytvoří.
Zvýšená teplota kůže
Byl studován účinek zvýšené okolní teploty na přípravek Lenzetto a nebyl pozorován klinicky
relevantní rozdíl v míře absorpce přípravku Lenzetto. Nicméně přípravek Lenzetto je třeba aplikovat
s opatrností při extrémních teplotních podmínkách, jako je opalování nebo sauna.
Použití opalovacího krému
Pokud je aplikován opalovací krém asi hodinu po nastříkání přípravku Lenzetto, může být absorpce
estradiolu snížena o 10 %. Pokud byl aplikován opalovací krém asi hodinu před nastříkáním přípravku
Lenzetto, nebyl pozorován žádný vliv na absorpci estradiolu (viz bod 5.2).
4.3 Kontraindikace
Známý, v minulosti prodělaný nebo suspektní karcinom prsu;
Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria);
Nediagnostikované krvácení z genitálií;
Neléčená hyperplazie endometria;
Dřívější či současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolie);
Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod
4.4);
Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris,
infarkt myokardu);
Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy
nevrátily do normálu;
Porfyrie;
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Léčba postmenoupauzálních symptomů hormonální substitucí by měla být zahájena pouze tehdy,
pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit
rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HRT pouze tehdy, pokud přínosy
převažují nad riziky.
Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k
nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen
příznivější než u starších žen.
Lékařské vyšetření/kontroly
Před zahájením nebo obnovením HRT je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní
anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) se má řídit informacemi vycházejícími
z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby se doporučuje
provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na
stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsech mají hlásit svému lékaři nebo
zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např.
mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s
ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek.
Stavy vyžadující dohled
Pokud je přítomen jakýkoli z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v
průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v
úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Lenzetto vyskytnout opakovaně nebo se
mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:
Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza
Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu z první
linie
Hypertenze
Porucha činnosti jater (např. adenom jater)
Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj
Cholelitiáza
Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
Systémový lupus erythematodes
Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)
Epilepsie
Astma
Otoskleróza
Důvody pro okamžité vysazení léčby
Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:
Žloutenka nebo zhoršení funkce jater
Významné zvýšení krevního tlaku
Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
Těhotenství
Hyperplazie a karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny
podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek
samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné
estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby
může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.
Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo
kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii,
předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.
U přípravku Lenzetto nebyl vliv přidaných progestagenů na bezpečnost endometria studován.
V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku
nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po
přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení
endometriální malignity.
Estrogenní stimulace bez opozice progestagenem může vést ke vzniku prekanceróz nebo malignit v
reziduálních ohniscích endometriózy. Proto je třeba u žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu
endometriózy, zvážit přidání progestagenů k estrogenové HRT, pokud je známo, že se u nich
vyskytuje reziduální endometrióza.
Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
- Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women’s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu
prsu se projeví po přibližně 3 (1-4) letech léčby (viz bod 4.8).
Léčba samotným estrogenem
- V hodnocení WHI (Women's Health Initiative study) nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika
rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen.
Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které
je nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla
HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických
nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.
Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u
žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko
se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).
Žilní tromboembolismus
HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. hluboké
žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v
prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).
U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální
substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT
kontraindikována (viz bod 4.3).
Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké
operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový
lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE
křečové žíly, neexistuje shoda.
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku
pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se
dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve, než bude
žena opět plně pohyblivá.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch).
Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se
jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo
kombinace defektů), je HRT kontraindikována.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr
přínosů a rizik léčby HRT.
Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba
upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého
potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá
bolest na hrudi, dyspnoe).
Choroba věnčitých tepen (CAD)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u
žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem
nebo HRT obsahující samotný estrogen.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně
zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je
počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u
zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.
Léčba samotným estrogenem
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen,
které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.
Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným
zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou
uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé
na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat
(viz bod 4.8).
Poruchy zraku
U žen užívajících estrogeny byla hlášena trombóza cév retiny. Je třeba okamžitě přerušit léčbu až do
vyšetření, pokud dojde k náhlé parciální nebo kompletní ztrátě zraku nebo k náhlému nástupu
proptózy, diplopie nebo migrény. Pokud vyšetření odhalí edém papily nebo vaskulární léze retiny, je
třeba přerušit léčbu estrogeny napořád.
Hepatitida C
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u
pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem bylo pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen
užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT
obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen
užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.
Další stavy
Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či
renální dysfunkcí.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční
léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány
vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plasmě, což vedlo k pankreatitidě.
Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny
hormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T(stanovenými chromatograficky či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými
radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace
volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných
proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní
hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu.
Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin
dalších proteinů v plasmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).
Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného
rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT
obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
Použití opalovacího krému
Pokud je aplikován opalovací krém asi hodinu po nanesení přípravku Lenzetto, může být absorpce
estradiolu snížena asi o 10 %. Pokud byl opalovací krém nanesený asi 1 hodinu před aplikací
přípravku Lenzetto, nebyl zaznamenaný účinek na absorpci (viz bod 5.2).
Zvýšená teplota pokožky
Byl studovaný účinek zvýšené okolní teploty na absorpci, který odhalil asi 10% rozdíl v absorpci
přípravku Lenzetto. Nepředpokládá se, že by měl tento účinek klinický význam pro každodenní
aplikaci přípravku Lenzetto (viz bod 5.2). Nicméně přípravek Lenzetto je třeba aplikovat s opatrností
při extrémních teplotních stavech, jako je opalování nebo sauna.
Pediatrická populace
Potenciální přenos estradiolu na děti
Sprej s estradiolem může být náhodně přenesen na děti z oblasti kůže, na kterou byl nastříkán.
Byla nahlášena postmarketingová hlášení o pučení prsů a zvětšení prsů u prepubertálních dívek, o
předčasné pubertě, gynekomastii a zvětšení prsů u prepubertálních chlapců po neúmyslné sekundární
expozici spreji s estradiolem. Ve většině případů se stav vyřešil zamezením expozice estradiolu.
.
Pacientky mají být poučeny, aby:
- nedovolily ostatním, zejména dětem, přijít do kontaktu s exponovanou oblastí kůže a v případě
potřeby zakryly místo aplikace oděvem. V případě kontaktu má být kůže dítěte co nejdříve omyta
mýdlem a vodou.
- se poradily s lékařem v případě známek a příznaků (vývoj prsů nebo jiné sexuální změny) u
dítěte, které mohlo být náhodně vystaveno spreji s obsahem estradiolu.
V případě možnosti neúmyslné sekundární expozice přípravku Lenzetto má lékař identifikovat příčinu
abnormálního sexuálního vývoje u dítěte. Pokud je neočekávaný vývoj prsů nebo změny způsobené
nechtěnou expozicí přípravku Lenzetto, musí lékař ženu poučit, jak správně zacházet s přípravkem
Lenzetto, pokud přichází do kontaktu s dětmi. Pokud nemohou být podmínky bezpečného používání
zachovávány, je třeba vzít v úvahu přerušení užívání přípravku Lenzetto.
Pomocná látka
Tento léčivý přípravek obsahuje 65,47 mg alkoholu (ethanolu) v jedné dávce spreje, což odpovídá
72,74 % w/v. Alkohol může na porušené pokožce způsobit pocit pálení.
Přípravky obsahující alkohol jsou hořlavé. Uchovávejte mimo dosah ohně. Při používání přípravku se
je třeba se vyvarovat plamenů, zapálené cigarety nebo horkých přístrojů (jako jsou fény), dokud sprej
neuschne.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Metabolismus estrogenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo, že
indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu
P450, jako jsou např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti
infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Ačkoli je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory, vykazují naopak silné
indukující vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony. Bylinné přípravky
obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů (a
progestagenů).
Vzhledem k tomu, že se při transdermálním podání obchází efekt prvního průchodu játry, mohou být
transdermálně aplikované estrogenové (a progestagenové) HRT přípravky méně ovlivněny
enzymovými induktory než perorálně podané hormony.
Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke
změnám profilu děložního krvácení.
Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly
zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k
omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a
také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).
S přípravkem Lenzetto nebyly provedeny žádné interakční studie.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Přípravek Lenzetto není indikován během těhotenství. Pokud žena otěhotní během léčby přípravkem
Lenzetto, je třeba léčbu neprodleně přerušit. Výsledky většiny doposud provedených
epidemiologických studií relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům estrogenů neprokázaly
žádné teratogenní ani fetotoxické účinky.
Kojení
Přípravek Lenzetto není indikován během kojení.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky přípravku Lenzetto na schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
4.8 Nežádoucí účinky
V 12týdenní, randomizované, placebem kontrolované studii přípravku Lenzetto bylo zařazeno žen; alespoň 70 dní léčby podstoupilo 80-90 % žen randomizovaných do skupiny s léčivou látkou a
75-85 % žen randomizovaných do skupiny s placebem.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů podle MedDRA konvence pro frekvenci
výskytu: časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až < 000).
Tabulka 1: Hlášené nežádoucí účinky
Třída orgánových
systémů (MedDRA
12.0)
Časté
1/100 až
1/10 000 až < 1/1 Poruchy imunitního
systému
hypersenzitivní reakce
Psychiatrické
poruchy
depresivní nálada,
insomnie
úzkost,
snížení libida,
zvýšení libida
Poruchy nervového
systému
bolest hlavy závratě
migréna
Poruchy oka poruchy zraku nesnášenlivost
kontaktních čoček
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
Srdeční poruchy palpitace
Cévní poruchy hypertenze
Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha,
nauzea
průjem,
dyspepsie
plynatost,
zvracení
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka,
svědění
erythema nodosum,
kopřivka,
podráždění kůže
hirsutismus,
akné
Poruchy svalové
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
myalgie svalové křeče
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
bolest prsů,
citlivost prsů,
děložní/vaginální
krvácení včetně
špinění,
metrorhagie
změna barvy prsů,
výtok z prsů,
cervikální polyp,
hyperplazie endometria,
ovariální cysta,
vaginální infekce
dysmenorhea,
syndrom podobný
premenstruálnímu
syndromu,
zvětšení prsů
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
edém,
bolest v podpaží
únava
Vyšetření zvýšení tělesné
hmotnosti,
snížení tělesné
hmotnosti
zvýšení
gamaglutamyltransferázy,
zvýšení cholesterolu v
krvi
Po uvedení na trh byly navíc hlášeny následující nežádoucí účinky:
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Alopecie
Chloasma
Změny kožní pigmentace
Riziko karcinomu prsu
U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let
bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u pacientek
užívajících kombinace estrogen-progestagen.
Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího
randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy
prospektivních epidemiologických studií.
Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií - odhad dodatečného rizika vzniku
karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)
Věk při zahájení HRT
(roky)
Incidence na žen, které HRT nikdy
neužívaly, v pětiletém
období (50-54 let)-*
Poměr rizik Další případy na žen, které užívaly
HRT po pětiletém
období
HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2,Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8,* Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)
Věk při zahájení
HRT (roky)
Incidence na žen, které HRT nikdy
neužívaly,
v desetiletém období
(50-59 let)*
Poměr rizik
Další případy na žen, které užívaly
HRT po desetiletém
období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.
Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT v pětiletém
období (95%CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*Estrogen + progestogen (CEE+MPA)‡
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
*2 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu
‡ Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné
zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT
neužívaly.
CEE – konjugovaný koňský estrogen
MPA – medroxyprogesteron-acetát
Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U
žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko
karcinomu endometria (viz bod 4.4).
V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu
endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných
na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.
Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze
zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii
Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).
Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT,
zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na
2000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období
diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2000.
Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu
(VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v
prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující
tabulce:
Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%CI
Další případy na žen, které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen *50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
*3 Studie u žen bez dělohy
Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)
Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující
kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).
Riziko ischemické mozkové příhody
Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným
zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové
příhody se během léčby HRT nezvyšuje.
Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné
míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s
přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.
Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*4 při pětiletém užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%CI
Další případy na žen, které užívaly HRT po
dobu 5 let
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
*4 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.
Následující další nežádoucí účinky byly také hlášeny v souvislosti s léčbou estrogeny a/nebo
progestiny: angioedém, anafylaktoidní/anafylaktická reakce, intolerance glukosy, psychická deprese,
poruchy nálady, podrážděnost, exacerbace chorey, exacerbace epilepsie, demence (viz bod 4.4),
exacerbace astmatu, cholestatická žloutenka, zvýšená incidence onemocnění žlučníku, pankreatitida,
zvětšení jaterních hemangiomů, chloasma nebo melasma, které mohou přetrvávat po přerušení
podávání léku; erythema multiforme, hemoragická erupce, vypadávání vlasů, artralgie, galaktorhea,
fibrocystické změny v prsech, zvětšení velikosti leiomyomů v děloze, změna v množství cervikální
sekrece, změny cervikálního ektropia, vaginální kandidóza, hypokalcemie (preexistující stav).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Nebyly hlášeny následky akutního požití velkého množství přípravku obsahujícího estrogen.
Předávkování estrogenem může způsobit u žen nauzeu a zvracení, citlivost prsů, závrať, bolest břicha,
ospalost/únavu a krvácení z vysazení. Léčba předávkování spočívá ve vysazení užívání přípravku
Lenzetto spolu se zavedením vhodné symptomatické léčby.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, estrogeny,
přirozené a semisyntetické estrogeny, samotné; estradiol
ATC kód: G03CA
Přípravek Lenzetto poskytuje estrogenovou substituční terapii tím, že uvolňuje estradiol, hlavní
estrogenní hormon vylučovaný vaječníky. Léčivá látka, syntetický 17ß-estradiol, je chemicky a
biologicky identická s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje vymizelou produkci estrogenu u
žen v menopauze a zmírňuje klimakterické příznaky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po aplikaci přípravku Lenzetto na kůži byla průměrná doba schnutí 90 sekund (medián = 67 sekund).
Ve studii s různými dávkami byly léčeny ženy po menopauze po dobu 14 dní jedním, dvěma nebo
třemi 90mikrolitrovými dávkami spreje přípravku Lenzetto aplikovanými na kůži vnitřního předloktí.
Sérové koncentrace estradiolu dosahovaly ustáleného stavu po 7-8 dnech aplikace přípravku Lenzetto.
Po ranním podání zůstávaly relativně stabilní a v terapeutickém rozmezí po dobu 24 hodin po podání
s vrcholovými hladinami mezi 2. a 6. hodinou ranní.
V klinické studii byly ženy po menopauze léčeny po dobu 12 týdnů jedním, dvěma nebo třemi
90mikrolitrovými dávkami spreje přípravku Lenzetto aplikovanými na kůži vnitřního předloktí a
hladiny estradiolu v krvi byly měřeny ve 4., 8. a 12. týdnu. Expozice estradiolu se zvyšovala se
zvyšující se dávkou (jedna, dvě nebo tři dávky spreje), ale zvýšení bylo o něco nižší než
proporcionální k dávce.
Farmakokinetické parametry pro estradiol a estron po podání jedné, dvou nebo tří 90mikrolitrových
dávek spreje přípravku Lenzetto byly ve studii dále zkoumané a jsou popsané v tabulce 2.
Tabulka 2. Farmakokinetické parametry v den 14 (neupravované dle výchozí hodnoty)
FK parametrPočet dávek spreje přípravku Lenzetto za den
dávka spreje
(N = 24)
dávky spreje
(N = 23)
dávky spreje
(N = 24)
Estradiol (pg/ml)
Cmax
Cmin
Cprůměr
31,10,17,46,16,28,48,18,29,Estron (pg/ml)
Cmax
Cmin
Cprůměr
47,29,35,58,39,48,67,44,54,1 Všechny hodnoty jsou vyjádřené jako geometrický průměr.
Druhá farmakokinetická studie hodnotila sérové koncentrace estradiolu u 20 žen po menopauze
léčených po dobu 18 dnů třemi 90mikrolitrovými dávkami spreje přípravku Lenzetto aplikovanými na
kůži vnitřního předloktí. V této studii nebyl prokázaný žádný významný rozdíl v absorpci estradiolu
při aplikaci opalovacího krému jednu hodinu před aplikací přípravku Lenzetto. Při aplikaci
opalovacího krému jednu hodinu po aplikaci přípravku Lenzetto došlo k přibližně 10% snížení
absorpce estradiolu (viz bod 4.4).
Studie naznačují, že v porovnání s aplikací na vnitřní stranu předloktí je absorpce estradiolu
srovnatelná, pokud se přípravek Lenzetto aplikuje na kůži stehna, ale nižší při aplikaci na kůži břicha.
Přenos estradiolu během podávání přípravku Lenzetto
V klinické studii u 20 žen po menopauze, které byly léčeny třemi 90l dávkami estradiolu
v transdermálním spreji (1,53 mg/dávka spreje) aplikovanými jednou denně na vnitřní stranu
předloktí, bylo hodnoceno riziko přenosu léku při dotyku předloktí s vnitřní stranou předloktí muže po
dobu 5 minut hodinu po podání léčby. V průběhu klinické studie nebyl pozorovaný žádný významný
přenos estradiolu. Údaje o přenosu do jedné hodiny po aplikaci nejsou k dispozici (viz bod 4.4).
Zvýšená teplota kůže
Bioekvivalenční studie hodnotila vliv zvýšené okolní teploty u 24 zdravých žen po menopauze se
dvěma dávkami spreje aplikovanými na předloktí. V této studii způsobila po dobu 4 hodin zvýšená
teplota okolí na 35 °C obdobnou rychlost a rozsah absorpce s rozdíly přibližně 10 % ve srovnání
s údaji získanými při pokojové teplotě.
Nadváha a obézní ženy
Pro zhodnocení vlivu obezity na absorpci po podání jedné dávky byla provedená srovnávací studie
biologické dostupnosti. Studie porovnávala rychlost a rozsah absorpce estradiolu 1,53 mg/dávka spreje
(90 mikrolitrů) u obézních žen a u žen s normální tělesnou hmotností za normálních teplotních
podmínek po aplikaci dvou dávek spreje na předloktí. Na základě bodového odhadu výchozích hodnot
nekonjugovaného estradiolu a nekonjugovaného estronu, byla rychlost a rozsah absorpce přibližně o
33-38 % a 15-17 % nižší, zatímco medián vrcholu absorpce byl pozorovaný o 12 až 14 hodin dříve.
Pro výchozí hodnoty korigovaný celkový estron je u obézních žen po menopauze rozsah absorpce
přibližně o 7 % nižší a rychlost absorpce přibližně o 22 % vyšší. Tmax je u obézních žen po menopauze
opožděno přibližně o 6 hodin.
Distribuce
Estrogeny cirkulují v krvi do značné míry navázané na sexuální hormony vážící globulin (SHBG) a
albumin.
Biotransformace
Estradiol je reverzibilně konvertovaný na estron a oba mohou být konvertované na estriol, který je
hlavním metabolitem v moči. Estrogeny také podléhají enterohepatální cirkulaci prostřednictvím
sulfátové a glukuronidové konjugace v játrech, sekrece konjugátů žlučí do střeva a hydrolýzy ve střevě
s následnou reabsorpcí. U žen po menopauze je významná část cirkulujících estrogenů ve formě
sulfátových konjugátů, zvláště estron-sulfátu, který slouží jako cirkulující zásobník pro tvorbu
aktivnějších estrogenů.
Eliminace
Estradiol, estron a estriol jsou vylučované močí spolu s glukuronidovými a sulfátovými konjugáty.
Sérové koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu se vracejí po dosažení rovnovážného stavu
k výchozím hodnotám po více než týdnu po ukončení léčby.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Údaje z konvenčních studií celkové toxicity neodhalily žádná dodatečná rizika kromě těch, která jsou
uvedena v jiných částech SmPC. Dlouhodobé kontinuální podávání přírodních a syntetických
estrogenů zvyšuje u některých živočišných druhů frekvenci výskytu karcinomu prsu, dělohy,
děložního hrdla, vaginy, varlat a jater (viz bod 4.4).
Studie na zvířatech s estradiolem a estradiol-valerátem prokázaly embryoletální účinky již při relativně
nízkých dávkách; byly zjištěny malformace urogenitálního systému a feminizace plodů mužského
pohlaví.
Oktisalát je obsažený v přípravku jako pomocná látka pro podporu průniku kůží. Oktisalát byl široce
užívaný po mnoho let v komerčních kožních přípravcích. Přestože není k dispozici mnoho formálních
studií toxicity, není pravděpodobné, že by oktisalát představoval jakékoli zvláštní riziko pro člověka,
protože jak akutní perorální toxicita oktisalátu, tak i subchronická toxicita po dermálním nebo
perorálním podání, jsou nízké. Testy fototoxicity a fotokontaktní alergie u člověka byly negativní.
Navíc i testy mutagenity, klastogenity, fotomutagenity a fotoklastogenity na bakteriálních a tkáňových
kulturách byly negativní.
Vliv oktisalátu na reprodukci u člověka nebo karcinogenní účinky jsou nepravděpodobné, a to na
základě provedených studií hormonální aktivity a studií genotoxicity, omezeného průniku oktisalátu
kůží, relativně malé dávky oktisalátu obsaženého v přípravku (8,5 %) a absence jakýchkoli hlášených
účinků při rozsáhlém používání v opalovacích krémech a kosmetice.
Studie hodnocení rizik pro životní prostředí prokázaly, že léčivá látka hemihydrát estradiolu může
představovat riziko pro vodní prostředí, hlavně pro ryby.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Oktisalát
Ethanol 96 %
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
Použijte do 56 dní od prvního použití.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Chraňte před chladem a mrazem.
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Obsahuje ethanol, který je hořlavý. Uchovávejte mimo dosah zdrojů tepla, otevřeného ohně a jiných
zdrojů ohně.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Roztok je balený ve skleněné lahvičce s odměrnou dávkovací pumpičkou, která je zabudovaná
v plastové nádobce s kónicky se rozšiřujícím otvorem řídícím vzdálenost, úhel a oblast aplikace
odměřené dávky spreje.
Jedna lahvička obsahuje 6,5 ml transdermálního spreje, roztoku a je navržena tak, aby po
zprůchodnění pumpičky umožnila podat 56 dávek spreje.
Velikosti balení:
Jedna plastová nádobka 6,5 ml (56 dávek spreje)
Tři plastové nádobky 3 x 6,5 ml (3x56 dávek spreje)
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Po nastříkání 56 dávek spreje je třeba lahvičku vyhodit, i když obsahuje zbylý roztok. Počet podaných
dávek spreje je třeba zaznamenat do tabulky na krabičce. Vzhledem k tomu, že ve využívaných
lahvičkách mohou zůstat zbytky léku, nesmí se vyhazovat do domácího odpadu. Prázdné lahvičky je
třeba vrátit do lékárny k likvidaci.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ REGISTRACI
Gedeon Richter Plc.,
Gyömrői út 19-21,
1103 Budapešť,
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/381/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
28. 9.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Lenzetto 1,53 mg/dávka transdermální sprej, roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna dávka spreje dodá 90 mikrolitrů transdermálního spreje, roztoku obsahujícího estradiolum 1,mg (odpovídá estradiolum hemihydricum 1,58 mg).
Pomocná látka se známým účinkem: jedna dávka spreje obsahuje 65,47 mg ethanolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Transdermální sprej, roztok.
Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Hormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen po menopauze (u žen, u
nichž se poslední menstruace dostavila minimálně před 6 měsíci nebo po chirurgické menopauze u žen
s dělohou nebo bez ní).
Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Lenzetto se podává jednou denně buď jako monoterapie nebo jako kontinuální sekvenční
terapie (při kombinaci s progestogenem).
Iniciální dávka je jedna odměřená dávka spreje a aplikuje se jednou denně na suchou a zdravou kůži
předloktí. Na základě klinické odpovědi může být denní dávka zvýšena na dvě odměřené dávky spreje
denně aplikované na předloktí. Zvýšení dávky má být založeno na intenzitě menopauzálních
symptomů a má být provedeno po minimálně 4 týdny trvající kontinuální léčbě přípravkem Lenzetto.
Maximální denní dávka jsou 3 odměřené dávky spreje (4,59 mg/den) aplikované na předloktí. Zvýšení
dávky musí schválit lékař. Pacientky, pro které je obtížné aplikovat předepsanou dávku na
nepřekrývající se místa na stejném předloktí, mohou přípravek Lenzetto aplikovat také na příslušnou
oblast druhého předloktí nebo na oblast na vnitřní straně stehen.
K zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávku
po co nejkratší dobu (viz také bod 4.4)
Pokud po zvýšení dávky nedojde ke snížení intenzity menopauzálních symptomů, má být pacientka
převedena zpět na předchozí dávku.
Je třeba pravidelně dle klinické potřeby (např. v 3měsíčních až 6měsíčních intervalech) přehodnocovat
stav pacientek a stanovit, zda je léčba stále nutná (viz bod 4.4).
Pokud je estrogen předepsán postmenopauzální ženě s dělohou, má se ženě podávat pro snížení rizika
karcinomu endometria také progestagen schválený jako přídatná léčba k léčbě estrogenem. Mají se
podávat jen progestageny schválené jako přídatná léčba k léčbě estrogenem.
Ženy s dělohou
U žen s intaktní dělohou je třeba přípravek kombinovat s progestagenem schváleným jako přídatná
léčba k léčbě estrogenem v kontinuálně sekvenčním dávkovacím schématu: estrogen se podává
kontinuálně. Progestagen se doplňuje sekvenčně minimálně po dobu 12-14 dní v každém
měsíčním/28denním cyklu.
Pacientky, které léčbu ještě nedostávaly nebo které přecházejí z jiné HRT (cyklické, sekvenční nebo
kontinuální kombinované), je třeba poučit, jak s léčbou začít. V době, kdy se kombinuje estrogen
s progestogenem, se může vyskytnout intermenstruační krvácení. Další 28denní cyklus začíná bez
přestávky v aplikaci léku.
Ženy po hysterektomii (bez dělohy)
Pokud není přítomna předchozí diagnóza endometriózy, nedoporučuje se přidávat progestagen u žen
po hysterektomii.
Ženy s nadváhou a obézní ženy
Jsou dostupné jen omezené údaje o tom, že rychlost a množství absorpce přípravku Lenzetto mohou
být sníženy u žen s nadváhou a u obézních žen. Během léčby může být třeba přizpůsobit dávku
přípravku Lenzetto. Změnu dávky musí schválit lékař.
Pediatrická populace
Použití přípravku Lenzetto u pediatrické populace není relevantní.
Vynechaná dávka
Pokud pacientka vynechá dávku, je třeba ji aplikovat, jakmile si to žena uvědomí a další dávku
aplikovat v obvyklou dobu. Pokud je již téměř čas na aplikaci další dávky, má žena vynechanou dávku
přeskočit a užít další dávku v obvyklou dobu. Pokud dojde k vynechání jedné nebo více dávek, je
třeba před aplikací na kůži vystříknout jednu dávku spreje při nasazeném plastovém krytu. Vynechání
dávky může zvýšit pravděpodobnost intermenstruačního krvácení a špinění.
Způsob podání
Nádobku je třeba při aplikaci spreje držet ve vzpřímené a vertikální poloze. Před prvním použitím
nového aplikátoru, je třeba pumpičku zprůchodnit třemi stlačeními aplikovanými do plastového krytu.
Denní dávka je jedna odměřená dávka spreje aplikovaná na vnitřní plochu předloktí. Pokud jsou jako
denní dávka přepsány 2 nebo 3 odměřené dávky spreje, je třeba je aplikovat na vnitřní plochu paže
mezi loktem a zápěstím tak, aby jednotlivé dávky spreje o ploše 20 cm2 byly nastříkány vedle sebe a
nepřekrývaly se (jedna vedle druhé). Sprej se nechá po dobu asi 2 minut zaschnout.
Pokud by s místem aplikace mohla přijít do kontaktu jiná osoba, mají si ženy místo aplikace po
zaschnutí zakrýt textilií. Místo aplikace se nemá po dobu 60 minut po aplikaci umýt. Nedovolte jiným
osobám, aby se místa aplikace dotýkali po dobu 60 minut od aplikace.
Pacientky mají být informovány, že děti nemají přijít do kontaktu s místem na těle, kam byl sprej s
estradiolem nastříkaný (viz bod 4.4). Pokud dítě přijde do kontaktu s místem na předloktí, kam byl
sprej Lenzetto aplikován, má se kůže dítěte co nejdříve umýt vodou a mýdlem.
Studie naznačují, že v porovnání s aplikací na vnitřní stranu předloktí je absorpce estradiolu
srovnatelná, pokud je přípravek Lenzetto aplikovaný na kůži v oblasti stehna, ale je nižší při aplikaci
na kůži v oblasti břicha.
Pokud je přípravek používaný podle návodu, je každým stlačením podáno stejné množství látky na
kůži bez ohledu na to, jaký tvar nebo vzor sprej na kůži vytvoří.
Zvýšená teplota kůže
Byl studován účinek zvýšené okolní teploty na přípravek Lenzetto a nebyl pozorován klinicky
relevantní rozdíl v míře absorpce přípravku Lenzetto. Nicméně přípravek Lenzetto je třeba aplikovat
s opatrností při extrémních teplotních podmínkách, jako je opalování nebo sauna.
Použití opalovacího krému
Pokud je aplikován opalovací krém asi hodinu po nastříkání přípravku Lenzetto, může být absorpce
estradiolu snížena o 10 %. Pokud byl aplikován opalovací krém asi hodinu před nastříkáním přípravku
Lenzetto, nebyl pozorován žádný vliv na absorpci estradiolu (viz bod 5.2).
4.3 Kontraindikace
Známý, v minulosti prodělaný nebo suspektní karcinom prsu;
Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria);
Nediagnostikované krvácení z genitálií;
Neléčená hyperplazie endometria;
Dřívější či současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolie);
Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod
4.4);
Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris,
infarkt myokardu);
Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy
nevrátily do normálu;
Porfyrie;
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Léčba postmenoupauzálních symptomů hormonální substitucí by měla být zahájena pouze tehdy,
pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit
rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HRT pouze tehdy, pokud přínosy
převažují nad riziky.
Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k
nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen
příznivější než u starších žen.
Lékařské vyšetření/kontroly
Před zahájením nebo obnovením HRT je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní
anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) se má řídit informacemi vycházejícími
z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby se doporučuje
provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na
stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsech mají hlásit svému lékaři nebo
zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např.
mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s
ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek.
Stavy vyžadující dohled
Pokud je přítomen jakýkoli z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v
průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v
úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Lenzetto vyskytnout opakovaně nebo se
mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:
Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza
Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu z první
linie
Hypertenze
Porucha činnosti jater (např. adenom jater)
Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj
Cholelitiáza
Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
Systémový lupus erythematodes
Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)
Epilepsie
Astma
Otoskleróza
Důvody pro okamžité vysazení léčby
Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:
Žloutenka nebo zhoršení funkce jater
Významné zvýšení krevního tlaku
Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
Těhotenství
Hyperplazie a karcinom endometria
U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny
podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek
samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné
estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby
může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.
Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo
kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii,
předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.
U přípravku Lenzetto nebyl vliv přidaných progestagenů na bezpečnost endometria studován.
V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku
nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po
přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení
endometriální malignity.
Estrogenní stimulace bez opozice progestagenem může vést ke vzniku prekanceróz nebo malignit v
reziduálních ohniscích endometriózy. Proto je třeba u žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu
endometriózy, zvážit přidání progestagenů k estrogenové HRT, pokud je známo, že se u nich
vyskytuje reziduální endometrióza.
Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
- Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women’s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu
prsu se projeví po přibližně 3 (1-4) letech léčby (viz bod 4.8).
Léčba samotným estrogenem
- V hodnocení WHI (Women's Health Initiative study) nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika
rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen.
Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které
je nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen (viz bod 4.8).
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla
HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických
nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.
Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u
žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko
se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).
Žilní tromboembolismus
HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. hluboké
žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v
prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).
U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální
substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT
kontraindikována (viz bod 4.3).
Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké
operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový
lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE
křečové žíly, neexistuje shoda.
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku
pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se
dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve, než bude
žena opět plně pohyblivá.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch).
Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se
jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo
kombinace defektů), je HRT kontraindikována.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr
přínosů a rizik léčby HRT.
Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba
upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého
potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá
bolest na hrudi, dyspnoe).
Choroba věnčitých tepen (CAD)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u
žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem
nebo HRT obsahující samotný estrogen.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně
zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je
počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen-progestagen u
zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.
Léčba samotným estrogenem
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen,
které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.
Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným
zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou
uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé
na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat
(viz bod 4.8).
Poruchy zraku
U žen užívajících estrogeny byla hlášena trombóza cév retiny. Je třeba okamžitě přerušit léčbu až do
vyšetření, pokud dojde k náhlé parciální nebo kompletní ztrátě zraku nebo k náhlému nástupu
proptózy, diplopie nebo migrény. Pokud vyšetření odhalí edém papily nebo vaskulární léze retiny, je
třeba přerušit léčbu estrogeny napořád.
Hepatitida C
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u
pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem bylo pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen
užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT
obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen
užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.
Další stavy
Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či
renální dysfunkcí.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční
léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány
vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plasmě, což vedlo k pankreatitidě.
Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny
hormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T(stanovenými chromatograficky či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými
radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace
volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných
proteinů v séru, např. kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní
hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu.
Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin
dalších proteinů v plasmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).
Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného
rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT
obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
Použití opalovacího krému
Pokud je aplikován opalovací krém asi hodinu po nanesení přípravku Lenzetto, může být absorpce
estradiolu snížena asi o 10 %. Pokud byl opalovací krém nanesený asi 1 hodinu před aplikací
přípravku Lenzetto, nebyl zaznamenaný účinek na absorpci (viz bod 5.2).
Zvýšená teplota pokožky
Byl studovaný účinek zvýšené okolní teploty na absorpci, který odhalil asi 10% rozdíl v absorpci
přípravku Lenzetto. Nepředpokládá se, že by měl tento účinek klinický význam pro každodenní
aplikaci přípravku Lenzetto (viz bod 5.2). Nicméně přípravek Lenzetto je třeba aplikovat s opatrností
při extrémních teplotních stavech, jako je opalování nebo sauna.
Pediatrická populace
Potenciální přenos estradiolu na děti
Sprej s estradiolem může být náhodně přenesen na děti z oblasti kůže, na kterou byl nastříkán.
Byla nahlášena postmarketingová hlášení o pučení prsů a zvětšení prsů u prepubertálních dívek, o
předčasné pubertě, gynekomastii a zvětšení prsů u prepubertálních chlapců po neúmyslné sekundární
expozici spreji s estradiolem. Ve většině případů se stav vyřešil zamezením expozice estradiolu.
.
Pacientky mají být poučeny, aby:
- nedovolily ostatním, zejména dětem, přijít do kontaktu s exponovanou oblastí kůže a v případě
potřeby zakryly místo aplikace oděvem. V případě kontaktu má být kůže dítěte co nejdříve omyta
mýdlem a vodou.
- se poradily s lékařem v případě známek a příznaků (vývoj prsů nebo jiné sexuální změny) u
dítěte, které mohlo být náhodně vystaveno spreji s obsahem estradiolu.
V případě možnosti neúmyslné sekundární expozice přípravku Lenzetto má lékař identifikovat příčinu
abnormálního sexuálního vývoje u dítěte. Pokud je neočekávaný vývoj prsů nebo změny způsobené
nechtěnou expozicí přípravku Lenzetto, musí lékař ženu poučit, jak správně zacházet s přípravkem
Lenzetto, pokud přichází do kontaktu s dětmi. Pokud nemohou být podmínky bezpečného používání
zachovávány, je třeba vzít v úvahu přerušení užívání přípravku Lenzetto.
Pomocná látka
Tento léčivý přípravek obsahuje 65,47 mg alkoholu (ethanolu) v jedné dávce spreje, což odpovídá
72,74 % w/v. Alkohol může na porušené pokožce způsobit pocit pálení.
Přípravky obsahující alkohol jsou hořlavé. Uchovávejte mimo dosah ohně. Při používání přípravku se
je třeba se vyvarovat plamenů, zapálené cigarety nebo horkých přístrojů (jako jsou fény), dokud sprej
neuschne.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Metabolismus estrogenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo, že
indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu
P450, jako jsou např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti
infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Ačkoli je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory, vykazují naopak silné
indukující vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony. Bylinné přípravky
obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů (a
progestagenů).
Vzhledem k tomu, že se při transdermálním podání obchází efekt prvního průchodu játry, mohou být
transdermálně aplikované estrogenové (a progestagenové) HRT přípravky méně ovlivněny
enzymovými induktory než perorálně podané hormony.
Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke
změnám profilu děložního krvácení.
Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly
zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k
omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a
také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).
S přípravkem Lenzetto nebyly provedeny žádné interakční studie.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Přípravek Lenzetto není indikován během těhotenství. Pokud žena otěhotní během léčby přípravkem
Lenzetto, je třeba léčbu neprodleně přerušit. Výsledky většiny doposud provedených
epidemiologických studií relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům estrogenů neprokázaly
žádné teratogenní ani fetotoxické účinky.
Kojení
Přípravek Lenzetto není indikován během kojení.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky přípravku Lenzetto na schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
4.8 Nežádoucí účinky
V 12týdenní, randomizované, placebem kontrolované studii přípravku Lenzetto bylo zařazeno žen; alespoň 70 dní léčby podstoupilo 80-90 % žen randomizovaných do skupiny s léčivou látkou a
75-85 % žen randomizovaných do skupiny s placebem.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů podle MedDRA konvence pro frekvenci
výskytu: časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až < 000).
Tabulka 1: Hlášené nežádoucí účinky
Třída orgánových
systémů (MedDRA
12.0)
Časté
1/100 až
1/10 000 až < 1/1 Poruchy imunitního
systému
hypersenzitivní reakce
Psychiatrické
poruchy
depresivní nálada,
insomnie
úzkost,
snížení libida,
zvýšení libida
Poruchy nervového
systému
bolest hlavy závratě
migréna
Poruchy oka poruchy zraku nesnášenlivost
kontaktních čoček
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
Srdeční poruchy palpitace
Cévní poruchy hypertenze
Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha,
nauzea
průjem,
dyspepsie
plynatost,
zvracení
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka,
svědění
erythema nodosum,
kopřivka,
podráždění kůže
hirsutismus,
akné
Poruchy svalové
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
myalgie svalové křeče
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
bolest prsů,
citlivost prsů,
děložní/vaginální
krvácení včetně
špinění,
metrorhagie
změna barvy prsů,
výtok z prsů,
cervikální polyp,
hyperplazie endometria,
ovariální cysta,
vaginální infekce
dysmenorhea,
syndrom podobný
premenstruálnímu
syndromu,
zvětšení prsů
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
edém,
bolest v podpaží
únava
Vyšetření zvýšení tělesné
hmotnosti,
snížení tělesné
hmotnosti
zvýšení
gamaglutamyltransferázy,
zvýšení cholesterolu v
krvi
Po uvedení na trh byly navíc hlášeny následující nežádoucí účinky:
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Alopecie
Chloasma
Změny kožní pigmentace
Riziko karcinomu prsu
U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let
bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u pacientek
užívajících kombinace estrogen-progestagen.
Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího
randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy
prospektivních epidemiologických studií.
Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií - odhad dodatečného rizika vzniku
karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)
Věk při zahájení HRT
(roky)
Incidence na žen, které HRT nikdy
neužívaly, v pětiletém
období (50-54 let)-*
Poměr rizik Další případy na žen, které užívaly
HRT po pětiletém
období
HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2,Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8,* Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)
Věk při zahájení
HRT (roky)
Incidence na žen, které HRT nikdy
neužívaly,
v desetiletém období
(50-59 let)*
Poměr rizik
Další případy na žen, které užívaly
HRT po desetiletém
období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet
dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.
Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%CI
Další případy na 1000 žen,
které užívaly HRT v pětiletém
období (95%CI)
Samotné estrogeny (CEE)
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*Estrogen + progestogen (CEE+MPA)‡
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
*2 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu
‡ Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné
zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT
neužívaly.
CEE – konjugovaný koňský estrogen
MPA – medroxyprogesteron-acetát
Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U
žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko
karcinomu endometria (viz bod 4.4).
V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu
endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných
na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.
Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze
zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii
Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).
Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT,
zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na
2000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období
diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2000.
Riziko žilního tromboembolismu
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu
(VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v
prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující
tabulce:
Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%CI
Další případy na žen, které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen *50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
*3 Studie u žen bez dělohy
Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)
Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující
kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).
Riziko ischemické mozkové příhody
Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným
zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové
příhody se během léčby HRT nezvyšuje.
Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné
míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s
přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod 4.4.
Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody*4 při pětiletém užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen ve
skupině užívající placebo
po dobu 5 let
Poměr rizik a
95%CI
Další případy na žen, které užívaly HRT po
dobu 5 let
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
*4 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.
Následující další nežádoucí účinky byly také hlášeny v souvislosti s léčbou estrogeny a/nebo
progestiny: angioedém, anafylaktoidní/anafylaktická reakce, intolerance glukosy, psychická deprese,
poruchy nálady, podrážděnost, exacerbace chorey, exacerbace epilepsie, demence (viz bod 4.4),
exacerbace astmatu, cholestatická žloutenka, zvýšená incidence onemocnění žlučníku, pankreatitida,
zvětšení jaterních hemangiomů, chloasma nebo melasma, které mohou přetrvávat po přerušení
podávání léku; erythema multiforme, hemoragická erupce, vypadávání vlasů, artralgie, galaktorhea,
fibrocystické změny v prsech, zvětšení velikosti leiomyomů v děloze, změna v množství cervikální
sekrece, změny cervikálního ektropia, vaginální kandidóza, hypokalcemie (preexistující stav).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Nebyly hlášeny následky akutního požití velkého množství přípravku obsahujícího estrogen.
Předávkování estrogenem může způsobit u žen nauzeu a zvracení, citlivost prsů, závrať, bolest břicha,
ospalost/únavu a krvácení z vysazení. Léčba předávkování spočívá ve vysazení užívání přípravku
Lenzetto spolu se zavedením vhodné symptomatické léčby.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, estrogeny,
přirozené a semisyntetické estrogeny, samotné; estradiol
ATC kód: G03CA
Přípravek Lenzetto poskytuje estrogenovou substituční terapii tím, že uvolňuje estradiol, hlavní
estrogenní hormon vylučovaný vaječníky. Léčivá látka, syntetický 17ß-estradiol, je chemicky a
biologicky identická s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje vymizelou produkci estrogenu u
žen v menopauze a zmírňuje klimakterické příznaky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po aplikaci přípravku Lenzetto na kůži byla průměrná doba schnutí 90 sekund (medián = 67 sekund).
Ve studii s různými dávkami byly léčeny ženy po menopauze po dobu 14 dní jedním, dvěma nebo
třemi 90mikrolitrovými dávkami spreje přípravku Lenzetto aplikovanými na kůži vnitřního předloktí.
Sérové koncentrace estradiolu dosahovaly ustáleného stavu po 7-8 dnech aplikace přípravku Lenzetto.
Po ranním podání zůstávaly relativně stabilní a v terapeutickém rozmezí po dobu 24 hodin po podání
s vrcholovými hladinami mezi 2. a 6. hodinou ranní.
V klinické studii byly ženy po menopauze léčeny po dobu 12 týdnů jedním, dvěma nebo třemi
90mikrolitrovými dávkami spreje přípravku Lenzetto aplikovanými na kůži vnitřního předloktí a
hladiny estradiolu v krvi byly měřeny ve 4., 8. a 12. týdnu. Expozice estradiolu se zvyšovala se
zvyšující se dávkou (jedna, dvě nebo tři dávky spreje), ale zvýšení bylo o něco nižší než
proporcionální k dávce.
Farmakokinetické parametry pro estradiol a estron po podání jedné, dvou nebo tří 90mikrolitrových
dávek spreje přípravku Lenzetto byly ve studii dále zkoumané a jsou popsané v tabulce 2.
Tabulka 2. Farmakokinetické parametry v den 14 (neupravované dle výchozí hodnoty)
FK parametrPočet dávek spreje přípravku Lenzetto za den
dávka spreje
(N = 24)
dávky spreje
(N = 23)
dávky spreje
(N = 24)
Estradiol (pg/ml)
Cmax
Cmin
Cprůměr
31,10,17,46,16,28,48,18,29,Estron (pg/ml)
Cmax
Cmin
Cprůměr
47,29,35,58,39,48,67,44,54,1 Všechny hodnoty jsou vyjádřené jako geometrický průměr.
Druhá farmakokinetická studie hodnotila sérové koncentrace estradiolu u 20 žen po menopauze
léčených po dobu 18 dnů třemi 90mikrolitrovými dávkami spreje přípravku Lenzetto aplikovanými na
kůži vnitřního předloktí. V této studii nebyl prokázaný žádný významný rozdíl v absorpci estradiolu
při aplikaci opalovacího krému jednu hodinu před aplikací přípravku Lenzetto. Při aplikaci
opalovacího krému jednu hodinu po aplikaci přípravku Lenzetto došlo k přibližně 10% snížení
absorpce estradiolu (viz bod 4.4).
Studie naznačují, že v porovnání s aplikací na vnitřní stranu předloktí je absorpce estradiolu
srovnatelná, pokud se přípravek Lenzetto aplikuje na kůži stehna, ale nižší při aplikaci na kůži břicha.
Přenos estradiolu během podávání přípravku Lenzetto
V klinické studii u 20 žen po menopauze, které byly léčeny třemi 90l dávkami estradiolu
v transdermálním spreji (1,53 mg/dávka spreje) aplikovanými jednou denně na vnitřní stranu
předloktí, bylo hodnoceno riziko přenosu léku při dotyku předloktí s vnitřní stranou předloktí muže po
dobu 5 minut hodinu po podání léčby. V průběhu klinické studie nebyl pozorovaný žádný významný
přenos estradiolu. Údaje o přenosu do jedné hodiny po aplikaci nejsou k dispozici (viz bod 4.4).
Zvýšená teplota kůže
Bioekvivalenční studie hodnotila vliv zvýšené okolní teploty u 24 zdravých žen po menopauze se
dvěma dávkami spreje aplikovanými na předloktí. V této studii způsobila po dobu 4 hodin zvýšená
teplota okolí na 35 °C obdobnou rychlost a rozsah absorpce s rozdíly přibližně 10 % ve srovnání
s údaji získanými při pokojové teplotě.
Nadváha a obézní ženy
Pro zhodnocení vlivu obezity na absorpci po podání jedné dávky byla provedená srovnávací studie
biologické dostupnosti. Studie porovnávala rychlost a rozsah absorpce estradiolu 1,53 mg/dávka spreje
(90 mikrolitrů) u obézních žen a u žen s normální tělesnou hmotností za normálních teplotních
podmínek po aplikaci dvou dávek spreje na předloktí. Na základě bodového odhadu výchozích hodnot
nekonjugovaného estradiolu a nekonjugovaného estronu, byla rychlost a rozsah absorpce přibližně o
33-38 % a 15-17 % nižší, zatímco medián vrcholu absorpce byl pozorovaný o 12 až 14 hodin dříve.
Pro výchozí hodnoty korigovaný celkový estron je u obézních žen po menopauze rozsah absorpce
přibližně o 7 % nižší a rychlost absorpce přibližně o 22 % vyšší. Tmax je u obézních žen po menopauze
opožděno přibližně o 6 hodin.
Distribuce
Estrogeny cirkulují v krvi do značné míry navázané na sexuální hormony vážící globulin (SHBG) a
albumin.
Biotransformace
Estradiol je reverzibilně konvertovaný na estron a oba mohou být konvertované na estriol, který je
hlavním metabolitem v moči. Estrogeny také podléhají enterohepatální cirkulaci prostřednictvím
sulfátové a glukuronidové konjugace v játrech, sekrece konjugátů žlučí do střeva a hydrolýzy ve střevě
s následnou reabsorpcí. U žen po menopauze je významná část cirkulujících estrogenů ve formě
sulfátových konjugátů, zvláště estron-sulfátu, který slouží jako cirkulující zásobník pro tvorbu
aktivnějších estrogenů.
Eliminace
Estradiol, estron a estriol jsou vylučované močí spolu s glukuronidovými a sulfátovými konjugáty.
Sérové koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu se vracejí po dosažení rovnovážného stavu
k výchozím hodnotám po více než týdnu po ukončení léčby.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Údaje z konvenčních studií celkové toxicity neodhalily žádná dodatečná rizika kromě těch, která jsou
uvedena v jiných částech SmPC. Dlouhodobé kontinuální podávání přírodních a syntetických
estrogenů zvyšuje u některých živočišných druhů frekvenci výskytu karcinomu prsu, dělohy,
děložního hrdla, vaginy, varlat a jater (viz bod 4.4).
Studie na zvířatech s estradiolem a estradiol-valerátem prokázaly embryoletální účinky již při relativně
nízkých dávkách; byly zjištěny malformace urogenitálního systému a feminizace plodů mužského
pohlaví.
Oktisalát je obsažený v přípravku jako pomocná látka pro podporu průniku kůží. Oktisalát byl široce
užívaný po mnoho let v komerčních kožních přípravcích. Přestože není k dispozici mnoho formálních
studií toxicity, není pravděpodobné, že by oktisalát představoval jakékoli zvláštní riziko pro člověka,
protože jak akutní perorální toxicita oktisalátu, tak i subchronická toxicita po dermálním nebo
perorálním podání, jsou nízké. Testy fototoxicity a fotokontaktní alergie u člověka byly negativní.
Navíc i testy mutagenity, klastogenity, fotomutagenity a fotoklastogenity na bakteriálních a tkáňových
kulturách byly negativní.
Vliv oktisalátu na reprodukci u člověka nebo karcinogenní účinky jsou nepravděpodobné, a to na
základě provedených studií hormonální aktivity a studií genotoxicity, omezeného průniku oktisalátu
kůží, relativně malé dávky oktisalátu obsaženého v přípravku (8,5 %) a absence jakýchkoli hlášených
účinků při rozsáhlém používání v opalovacích krémech a kosmetice.
Studie hodnocení rizik pro životní prostředí prokázaly, že léčivá látka hemihydrát estradiolu může
představovat riziko pro vodní prostředí, hlavně pro ryby.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Oktisalát
Ethanol 96 %
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
Použijte do 56 dní od prvního použití.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Chraňte před chladem a mrazem.
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Obsahuje ethanol, který je hořlavý. Uchovávejte mimo dosah zdrojů tepla, otevřeného ohně a jiných
zdrojů ohně.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Roztok je balený ve skleněné lahvičce s odměrnou dávkovací pumpičkou, která je zabudovaná
v plastové nádobce s kónicky se rozšiřujícím otvorem řídícím vzdálenost, úhel a oblast aplikace
odměřené dávky spreje.
Jedna lahvička obsahuje 6,5 ml transdermálního spreje, roztoku a je navržena tak, aby po
zprůchodnění pumpičky umožnila podat 56 dávek spreje.
Velikosti balení:
Jedna plastová nádobka 6,5 ml (56 dávek spreje)
Tři plastové nádobky 3 x 6,5 ml (3x56 dávek spreje)
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Po nastříkání 56 dávek spreje je třeba lahvičku vyhodit, i když obsahuje zbylý roztok. Počet podaných
dávek spreje je třeba zaznamenat do tabulky na krabičce. Vzhledem k tomu, že ve využívaných
lahvičkách mohou zůstat zbytky léku, nesmí se vyhazovat do domácího odpadu. Prázdné lahvičky je
třeba vrátit do lékárny k likvidaci.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ REGISTRACI
Gedeon Richter Plc.,
Gyömrői út 19-21,
1103 Budapešť,
Maďarsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
56/381/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
28. 9.
Více o léku Lenzetto
Lenzetto souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Lenzetto
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 19 Kč |
