Lenalidomid krka d.d. novo mesto Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku a může proto existovat ve dvou opticky účinných formách,
Svorganických rozpouštědlech, ale největší rozpustnost jeví v 0,1N pufru HCl.
Absorpce
Lenalidomid je u zdravých dobrovolníků po perorálním podání na lačno rychle absorbován a
maximální plazmatické koncentrace dosahuje po 0,5 až 2 hodinách po podání. U pacientů i u zdravých
dobrovolníků roste maximální koncentrace úměrně se zvyšováním dávky. Opakované dávky nezpůsobují výraznou kumulaci léčivého přípravku.
Relativní expozice S-a R-enantiomerům lenalidomidu v plazmě je přibližně 56 % a 44 % v uvedeném
pořadí.
Při souběžném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy u zdravých
dobrovolníků dochází ke snížení rozsahuabsorpce, což je důvodem přibližně20 % poklesu plochy pod
křivkou koncentrace-času upacientů s mnohočetným myelomem, při kterých byla stanovena účinnost a bezpečnost
lenalidomidu, byl však léčivý přípravek podáván bez ohledu na příjem potravy. Lenalidomid tedy lze
podávat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Vazba lenalidomidu značeného izotopem 14C na plazmatické proteiny in vitrobyla slabá; průměrná
vazba činila 23 % u pacientů s mnohočetným myelomem a 29 % u zdravých dobrovolníků.
Lenalidomid je přítomen ve spermatu člověka přípravek je vespermatu zdravého dobrovolníka nedetekovatelný 3 dny po ukončení užívání látky bod 4.4Biotransformace a eliminace
Výsledky metabolických studií in vitro na lidském materiálu naznačují, že lenalidomid není
metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podání lenalidomidu spolu s léčivými
přípravky inhibujícími enzymy cytochromuP450 pravděpodobně nepovede u člověka k metabolickým
interakcím léčivých přípravků. Studie in vitro naznačují, že lenalidomid nemá inhibiční účinek na
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Proto je nepravděpodobné,
že by lenalidomid vyvolal klinicky významné interakce léčivých přípravků při podávání se substráty
těchto enzymů.
Studie provedené in vitronaznačují, že lenalidomid není substrátem proteinu rezistence karcinomu
prsu přenašečů organických aniontů 1B1 a toxinové extruze organických kationtů solí u člověka OCTVětší část lenalidomidu je vylučována ledvinami. Podíl renálního vylučování na celkové clearance byl
u osob s normální funkcí ledvin 90 %, 4 % lenalidomidu bylo vylučováno stolicí.
Lenalidomid je velmi slabě metabolizován,neboť 82 % dávky je vylučováno v nezměněné formě
močí. Hydroxylenalidomid představuje 4,59 % a N-acetyllenalidomid 1,83 % z vyloučené dávky.
Renální clearance lenalidomidu přesahuje rychlost glomerulární filtrace, a proto je aspoň do jisté míry
aktivně secernován.
Při dávkách 5 až 25 mg/den činí poločas v plazmě u zdravých dobrovolníků přibližně 3 hodiny a
upacientů s mnohočetným myelomem se pohyboval v rozmezí 3 až 5 hodin.
Starší osoby
Nebyly provedeny žádné zvláštní klinické studie zaměřené na hodnocení farmakokinetiky
lenalidomidu u starších osob. Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty ve věkovém
rozmezí 39 až 85 let a naznačují, že věk neovlivňuje clearance lenalidomidu starších pacientů je snížení funkce ledvinpravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky postupovat
opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika lenalidomidu byla hodnocena u subjektů s poruchou funkce ledvin v důsledku
nemaligních stavů. V této studii byly použity dvě metody klasifikace renální funkce: renální clearance
kreatininu měřená za 24 hodin a odhad clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
Výsledky naznačují, že s klesajícífunkcí ledvin lenalidomidu snásledným nárůstemAUC. Hodnota AUC byla zvýšena přibližně 2,5násobně u
subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, 4násobně u subjektů s těžkou poruchou funkce
ledvin a 5násobně usubjektů v konečném stadiu onemocnění ledvin v porovnáníse skupinou
zahrnující subjekty snormální funkcí ledvin i subjekty s lehkou poruchou funkce ledvin. Poločas
lenalidomidu se zvýšil zpřibližně 3,5 hodin u pacientů s clearance kreatininu > 50 ml/min na více než
hodin u pacientů se sníženou funkcí ledvin absorpci lenalidomidu po perorálním podání. Hodnoty Cmaxbyly u zdravých jedinců a pacientů s
poruchou funkce ledvin podobné. Přibližně 30 % léčivého přípravku distribuovaného v těle bylo
vyloučeno v průběhu jedné 4hodinové dialýzy. Doporučené úpravy dávek u pacientů s poruchou
funkce ledvin jsou popsány v bodu 4.Porucha funkce jater
Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty slehkou poruchou funkce jater celkový bilirubin > 1 až≤ 1,5 × horní hranice normálu nebo AST > horní hranice normálunaznačují, že lehká porucha funkce jater neovlivňuje clearance lenalidomidu Nejsou dostupné žádné údaje týkající se pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkcejater.
Další vnitřní faktory
Analýzy farmakokinetiky populací naznačují, že tělesná hmotnost hematologických malignit nemají klinicky významný vliv na clearance lenalidomidu u dospělých
pacientů.