Lantus solostar Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzulíny a analogy dlouze působící, k injekční
aplikaci. ATC kód: A10AE04.

Mechanismus účinku
Inzulín glargin je analog lidského inzulínu cíleně připravený tak, aby měl malou rozpustnost při
neutrálním pH. Je úplně rozpustný při kyselém pH injekce do podkožní tkáně je kyselý roztok neutralizován, což vede ke vzniku mikroprecipitátů,
ze kterých jsou plynule uvolňována malá množství inzulínu glargin, zajišťující hladký a předvídatelný
profil koncentrace/čas bez vrcholového píku s prodlouženým trváním účinku.

Inzulin glargin je metabolizován na 2 aktivní metabolity, M1 a M2
Vazba na inzulinový receptor: Podle studií in vitro je afinita inzulinu glargin a jeho metabolitů M1 a
M2 k lidskému receptoru pro inzulin podobná, jako afinita humánního inzulinu.

Vazba na receptor pro IGF-1: Afinita inzulinu glargin k lidskému receptoru pro IGF-1 je přibližně
5krát až 8krát vyšší, než afinita humánního inzulinu 1humánním inzulinem.

Celková terapeutická koncentrace inzulinu diabetem 1. typu, byla výrazně nižší, než koncentrace potřebná pro obsazení poloviny maximálního
počtu IGF-1 receptorů a následnou aktivaci mitogenně-proliferativní cesty spouštěné IGF-receptorem. Fyziologické koncentrace endogenního IGF-1 mohou aktivovat mitogenně-proliferativní
cestu, nicméně terapeutické koncentrace při léčbě inzulinem, včetně léčby přípravkem Lantus, jsou
značně nižší, než farmakologické koncentrace potřebné k aktivaci IGF-1 cesty.

Primárním účinkem inzulínu, včetně inzulínu glargin, je regulace metabolismu glukózy. Inzulín a jeho
analoga snižují hladinu glukózy v krvi stimulací periferního vychytávání glukózy, zvláště kosterními
svaly a tukem, a inhibicí glukoneogeneze v játrech. Inzulín inhibuje lipolýzu v tukových buňkách,
inhibuje proteolýzu a podporuje syntézu proteinů.

V klinicko-farmakologických studiích se ukázalo, že při intravenózním podání jsou inzulín glargin a
lidský inzulín ekvipotetntní, jsou-li podány ve stejných dávkách. Stejně jako u všech inzulínů průběh
účinku inzulínu glargin může být ovlivněn fyzickou aktivitou a dalšími proměnnými faktory.

Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebo u pacientů s diabetes mellitus 1. typu byl pomocí metody
euglykemického clampu nástup účinku subkutánně podaného inzulínu glargin pomalejší než nástup
účinku lidského inzulínu NPH. U inzulínu glargin byl profil účinku plynulý, bez vrcholu, a s
prodlouženým trváním účinku.

Následující graf ukazuje výsledky ze studie u pacientů:

Profil účinku u diabetiků 1. typu
10 20 Utilizace glukózy Poměr* Čas Insulin glargine
NPH insulin
Ukončení doby
pozorování

* stanoveno jako množství glukózy dodané k udržení konstantních plazmatických hladin glukózy

Prodloužený účinek subkutánního inzulínu glargin je v přímém vztahu k jeho pomalejší absorpci a
umožňuje podávání jednou denně. Doba trvání účinku inzulínu a inzulínových analogů jako je inzulín
glargin může u různých jedinců nebo u téhož jedince značně kolísat.
Inzulín glargin
NPH inzulín

V klinické studii byly příznaky hypoglykémie nebo kontraregulačních hormonálních odpovědí po
intravenózně podaném inzulínu glargin a po intravenózně podaném lidském inzulínu podobné jak u
zdravých dobrovolníků, tak u diabetiků 1. typu.

V klinických studiích bylo porozováno, že protilátky zkříženě reagují s lidským inzulínem a inzulínem
glargin se stejnou četností ve skupině léčených NPH inzulínem a ve skupině léčených inzulínem
glargin.

Účinky inzulínu glargin 5leté klinické studii kontrolované NPH posuzovaných podle škály Early Treatment Diabetic Retinopathy Study retinopatie o 3 stupně nebo více celkem u 1024 pacientů s diabetem 2. typu. Z hlediska progrese
diabetické retinopatie nebyl pozorován žádný rozdíl při srovnání inzulínu glargin a NPH inzulínu.

ORIGIN studie s 2x2 faktoriálním uspořádáním, která zahrnovala 12537 účastníků s vysokým
kardiovaskulárním glukózové tolerance antidiabetikem glargin léčbou Prvním primárním složeným cílovým parametrem účinnosti byla doba do prvního výskytu úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu druhým primárním složeným cílovým parametrem účinnosti byla doba do prvního výskytu některého
z nežádoucích účinků v prvním složeném cílovém parametru nebo doba do prvního revaskularizačního
výkonu
Sekundární cílové parametry zahrnovaly úmrtí z jakékoli příčiny a kombinované mikrovaskulární
komplikace.

Při srovnání se standardní péčí se u inzulinu glargin nezměnilo relativní riziko CV onemocnění a CV
mortalita. Ve dvou složených primárních cílových parametrech nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi
inzulinem glargin a standardní léčbou, v jakékoli dílčí složce zahrnující primární cíle; v úmrtí z
jakékoli příčiny nebo pro kombinované mikrovaskulární komplikace.

Průměrná dávka inzulinu glargin na konci studie byla 0,42 U/kg. Ve výchozím bodě studie měli
účastníci medián hodnoty HbA1c 6,4 %. Medián hodnoty HbA1c se během léčby pohyboval
v rozmezí 5,9-6,4 % ve skupině s inzulinem glargin a 6,2 až 6,6 % ve skupině se standardní léčbou
během následné doby sledování.
Výskyt závažné hypoglykémie 1,05 ve skupině s inzulinem glargin a 0,30 ve skupině se standardní léčbou, zatímco výskyt potvrzené
nezávažné hypoglykémie byl 7,71 ve skupině s inzulinem glargin a 2,44 ve skupině se standardní
léčbou. Během 6 let trvání této studie nebyl u 42 % účastníků ve skupině s inzulinem glargin
zaznamenán žádný výskyt hypoglykemie.

Při poslední návštěvě lékaře v rámci studie bylo zjištěno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti o 1,4 kg
ve skupině s inzulinem glargin a průměrný pokles o 0,8 kg ve skupině se standardní léčbou.

Pediatrická populace
V randomizované kontrolované klinické studii byli pediatričtí pacienti s diabetem 1. typu užíván před každým jídlem. Inzulín glargin byl podáván jednou denně před ulehnutím a lidský NPH
inzulín byl podáván jednou nebo dvakrát denně. U obou léčebných skupin byly pozorovány podobné
účinky na glykovaný hemoglobin a incidenci symptomatické hypoglykémie, nicméně plazmatická
hladina glukózy měřená nalačno se v porovnání s výchozí hodnotou více snížila ve skupině
s inzulínem glargin, než ve skupině s NPH inzulínem. Kromě toho byla hypoglykémie ve skupině
s inzulínem glargin méně závažná. Sto čtyřicet tři pacientů léčených v této studii inzulínem glargin
pokračovalo v léčbě inzulínem glargin v nekontrolované prodloužené fázi studie s průměrnou dobou
sledování 2 roky. Během tohoto období prodloužené léčby insulinem glargin nebyly pozorovány
žádné nové bezpečnostní signály.

Byla provedena také zkřížená studie srovnávající inzulín glargin plus inzulín lispro oproti NPH
inzulínu plus normální lidský inzulín která zahrnovala 26 dospívajících s diabetem 1. typu ve věku 12 až 18 let. Stejně jako v pediatrické
studii zmíněné výše bylo snížení plazmatické hladiny glukózy nalačno v porovnání s výchozí
hodnotou větší ve skupině s inzulínem glargin než ve skupině s NPH. Změny HbA1c od výchozí
hodnoty byly u obou léčebných skupin podobné, nicméně hodnoty glukózy v krvi zaznamenané v noci
byly signifikantně vyšší ve skupině s inzulínem glargin/inzulínem lispro, než ve skupině
s NPH/normálním lidským inzulínem, s průměrnou nejnižší dosaženou hodnotou 5,4 mmol/l oproti
4,1 mmol/l. Tomu odpovídají i incidence noční hypoglykémie, která byla 32 % ve skupině s inzulínem
glargin/lispro a 52 % ve skupině s NPH/normálním lidským inzulínem.

Byla provedena 24týdenní klinická studie s paralelními skupinami, která zahrnovala 125 dětí
s diabetes mellitus 1. typu ve věku 2 až 6 let. Studie porovnávala podávání inzulinu glargin jednou
denně ráno a podávání NPH inzulinu jednou nebo dvakrát denně jako bazální inzulin. Obě skupiny
dostávaly bolus inzulinu před jídlem.
Primární cíl studie, tj. demonstrovat non-inferioritu inzulinu glargin vůči NPH podle výskytu všech
hypoglykemických příhod nebyl dosažen, a u inzulinu glargin se prokázala tendence ke zvýšení počtu
hypoglykemických příhod [poměr frekvence u inzulinu glargin vs. NPH Hodnoty glykovaného hemoglobinu a variabilita glykémie byly srovnatelné v obou léčebných
skupinách. V rámci této klinické studie nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály.