Lamotrix Užívání po expiraci, upozornění a varování

EKG typu Brugada a další abnormality srdečního rytmu a převodního systému
U pacientů léčených lamotriginem byly hlášeny arytmogenní abnormality úseku ST-T a typickým EKG
typu Brugada. Na základě nálezů in vitro by lamotrigin mohl potenciálně zpomalit komorové vedení
(rozšířit QRS) a indukovat proarytmii v terapeuticky relevantních koncentracích u pacientů se srdečním
onemocněním. Lamotrigin se chová jako slabé antiarytmikum třídy IB s přidruženými potenciálními
riziky závažných nebo fatálních srdečních příhod. Souběžné užívání jiných blokátorů sodíkových kanálů
může dále zvýšit riziko proarytmie a zpoždění komorového vedení (viz bod 5.3). Při terapeutických
dávkách až do 400 mg/den lamotrigin nezpomalil komorové vedení (nerozšířil QRS) ani nezpůsobil
prodloužení QT intervalu u zdravých jedinců v důkladné studii QT. U pacientů s klinicky významným
strukturálním nebo funkčním srdečním onemocněním, jako je syndrom Brugadových nebo jiné srdeční
kanálopatie, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, srdeční blokáda nebo komorové arytmie, se
má použití lamotriginu pečlivě zvážit. Pokud je lamotrigin u těchto pacientů klinicky opodstatněný, je
třeba před zahájením léčby zvážit konzultaci s kardiologem.
Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů užívajících lamotrigin byla hlášena HLH (viz bod 4.8). HLH je charakterizována známkami
a příznaky jako jsou horečka, vyrážka, neurologické příznaky, hepatosplenomegalie, lymfadenopatie,
cytopenie, vysoká hladina feritinu v séru, hypertriglyceridemie a abnormality funkce jater a koagulace.
Obecně se symptomy vyskytují během 4 týdnů od zahájení léčby, HLH může být život ohrožující.
Při léčbě lamotriginem mají být pacienti informováni o příznacích spojených s HLH a mají být poučeni,
že v případě výskytu těchto příznaků, mají ihned vyhledat lékařskou pomoc.
Pacienti, u nichž se tyto známky a příznaky vyvinuly, musí být okamžitě vyšetřeni a zvážena diagnóza
HLH. Podávání lamotriginu má být okamžitě přerušeno, pokud nebude možné stanovit jinou příčinu.
Kožní vyrážka
Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po zahájení
terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající vyrážky, byly však
hlášeny také závažné kožní reakce vyžadující hospitalizaci a ukončení podávání lamotriginu.
Tyto reakce zahrnují potenciálně život ohrožující vyrážky, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom (SJS),
toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS),
také známá jako hypersensitivní syndrom (HSS) (viz bod 4.8).
Incidence závažných kožních reakcí ve studiích u dospělých s epilepsií byla při užívání doporučených
dávek lamotriginu přibližně 1 : 500. Asi polovina z těchto případů byla hlášena jako Stevens-Johnsonův
syndrom (1 z 1000 pacientů). V klinických studiích u pacientů s bipolární poruchou byla incidence
závažné vyrážky přibližně 1 : 1000.
U dětí je riziko závažných kožních reakcí vyšší než u dospělých. Dostupná data z několika studií
naznačují, že incidence kožních reakcí vyžadujících hospitalizaci je u dětí s epilepsií 1 : 300 až 1 : 100.
Výskyt vyrážky u dětí může být mylně interpretován jako vyrážka infekčního původu, a proto je
zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem objeví vyrážka
a horečka, lékaři pomýšleli na možnost reakce na lamotrigin.
Dále se celkové riziko kožní vyrážky zdá být úzce spojeno s:
• vysokými počátečními dávkami lamotriginu a překročením doporučeného schématu zvyšování
dávky (viz bod 4.2)
• souběžným podáváním valproátu (viz bod 4.2)
Pozornost je třeba i při léčbě pacientů s anamnézou alergických reakcí nebo kožní vyrážky po jiných
antiepilepticích, neboť frekvence výskytu nezávažné kožní vyrážky po léčbě lamotriginem byla u těchto
pacientů asi třikrát vyšší než u pacientů bez této anamnézy.
Všichni pacienti (dospělí i děti), u nichž se vyskytne kožní vyrážka, musí být neprodleně vyšetřeni.
Léčbu lamotriginem je nutno ihned přerušit a nezačínat s ní, pokud není jednoznačně doloženo, že
vyrážka není spojena s léčbou lamotriginem. Doporučuje se, aby lamotrigin nebyl opět podán
pacientům, kterým bylo ukončeno podávání lamotriginu z důvodu výskytu vyrážky vzniklé při léčbě
lamotriginem, pokud případný přínos jednoznačně nepřevyšuje možné riziko. Pokud dojde po užití
lamotriginu u pacienta k rozvoji SJS, TEN nebo DRESS, lamotrigin nesmí být u tohoto pacienta nikdy
znovu nasazen.
Vyrážka byla také hlášena jako součást DRESS, rovněž známého jako syndrom přecitlivělosti. Tento
stav je charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků včetně horečky, lymfadenopatie,
faciálního edému, hematologických a jaterních abnormalit a aseptické meningitidy (viz bod 4.8).
Syndrom vykazuje široké spektrum klinické závažnosti a může vzácně vést k diseminované
intravaskulární koagulaci a vícečetnému orgánovému selhání. Je důležité zmínit, že časná manifestace
přecitlivělosti (např. horečka a lymfadenopatie) se může vyskytnout bez viditelné kožní vyrážky.
Vzniknou-li tyto příznaky a symptomy, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat
jejich jinou příčinu, LAMOTRIX má být vysazen.
Aseptická meningitida byla ve většině případů po vysazení léku reverzibilní, ale v mnoha případech se
při opakované expozici lamotriginu znovu objevila. Opakovaná expozice vedla k rychlému návratu
příznaků, které byly často závažnější. Pacientům, kteří ukončili léčbu z důvodu aseptické meningitidy
související s předchozí léčbou lamotriginem, se lamotrigin nemá znovu podávat.
Rovněž byly hlášeny fotosenzitivní reakce spojené s užíváním lamotriginu (viz bod 4.8). V několika
případech k této reakci došlo při vysoké dávce (400 mg či vyšší), po zvýšení dávky nebo rychlé titraci
směrem nahoru. Pokud je podezření na fotosenzitivitu spojenou s lamotriginem u pacienta vykazujícího
známky fotosenzitivity (jako je nadměrné spálení od slunce), je třeba zvážit přerušení léčby. Jestliže se
pokračování v léčbě lamotriginem považuje za klinicky odůvodněné, má být pacientovi doporučeno,
aby se nevystavoval slunečnímu záření a umělému UV záření a přijal ochranná opatření (např. aby
používal ochranný oděv a opalovací krém).
Klinické zhoršení a riziko sebevraždy
Během léčby antiepileptiky v některých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Meta-analýza randomizovaných placebem kontrolovaných
klinických studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ
a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika
u lamotriginu.
Proto u pacientů mají být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a má být zvážena
vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že v případě
výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, mají vyhledat lékařskou pomoc.
U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršování příznaků deprese a/nebo k náhlému vzniku
suicidality bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají přípravky k léčbě bipolární poruchy, včetně
LAMOTRIXU. Proto pacienti užívající LAMOTRIX k léčbě bipolární poruchy mají být pečlivě
sledování se zaměřením na klinické zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a suicidalitu, hlavně na
začátku léčby nebo v době změny dávky. Někteří pacienti, zvláště s anamnézou sebevražedného chování
nebo myšlenek, mladí dospělí a pacienti, u kterých se před začátkem léčby význačnou měrou vyskytují
sebevražedné představy, jsou vystaveni většímu riziku sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných
pokusů, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.
U pacientů, u kterých dochází ke klinickému zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a/nebo náhlému
vzniku sebevražedných představ/chování zvláště, když jsou tyto příznaky závažné, vznikly náhle nebo
nebyly pozorovány jako pacientovy původní příznaky, je třeba zvážit změnu léčebného režimu včetně
možnosti ukončení podávání přípravku.
Hormonální antikoncepce
Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu
Při použití kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázáno přibližně
dvojnásobné zvýšení clearance lamotriginu vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu (viz bod 4.5).
Snížení hladin lamotriginu bylo spojeno se ztrátou kontroly záchvatů. Po titraci může být nutná vyšší
udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobně) k docílení maximální terapeutické odpovědi. Při
ukončení hormonální antikoncepce může být clearance lamotriginu poloviční. Zvýšení koncentrace
lamotriginu může být spojeno s nežádoucími příhodami závislými na dávce. Pacienti mají být sledováni
s ohledem na tuto skutečnost.
U žen, které ještě neužívají induktor lamotriginové glukuronidace, a které užívají hormonální
antikoncepci zahrnující týden bez medikace („týden bez tablet“), dojde k postupnému přechodnému
zvýšení hladin lamotriginu v průběhu tohoto týdne (viz bod 4.2). Kolísání hladin lamotriginu v tomto
řádu může být spojeno s nežádoucími účinky. Proto má být zváženo podávání hormonální antikoncepce
bez týdne bez medikace jako léčba první volby (např. kontinuální hormonální antikoncepce nebo
nehormonální metody).
Interakce mezi jinými druhy perorální antikoncepce nebo léčbou HRT a lamotriginem nebyly sledovány,
ale mohou podobně ovlivnit farmakokinetické parametry lamotriginu.
Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce
V interakční klinické studii na 16 zdravých dobrovolnicích bylo prokázáno, že při kombinaci
lamotriginu a hormonální antikoncepce (kombinace ethinylestradiol/ levonorgestrel) došlo k mírnému
zvýšení clearance levonorgestrelu a změně plazmatické hladiny FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto
změn na ovariální ovulační aktivitu není znám. Avšak není možné vyloučit, že tyto změny mohou vést
ke snížení účinnosti antikoncepce u některých pacientek užívajících hormonální preparáty spolu
s lamotriginem. Pacientky proto mají být poučeny, aby okamžitě hlásily změny menstruačního cyklu,
jako je menstruační krvácení mimo obvyklé období.
Dihydrofolátreduktáza
Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, proto při dlouhodobé terapii existuje možnost
interference s metabolismem folátů (viz bod 4.6). Během sledované jednoroční aplikace však lamotrigin
u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu erytrocytů ani
koncentrace folátů v séru nebo v erytrocytech. Významné změny koncentrace folátů v erytrocytech
lamotrigin nevyvolal ani během pětileté aplikace.
Renální selhání
Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům s terminálním renálním selháním nebyly
zjištěny významně odlišné plasmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je však
nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto
nemocných potřebná zvláštní opatrnost.
Pacienti užívající jiné přípravky obsahující lamotrigin
Bez doporučení lékaře nelze podávat přípravek LAMOTRIX pacientům léčeným jinými přípravky
obsahujícími lamotrigin.
Vývoj u dětí
Údaje o vlivu lamotriginu na růst, sexuální dospívání, kognitivní a emocionální vývoj a na vývoj chování
u dětí nejsou k dispozici.
Bezpečnost spojená s epilepsií
Tak jako u ostatních antiepileptik, náhlé ukončení podávání LAMOTRIXU může znovu vyvolat
záchvaty (rebound). Pokud nejsou bezpečnostní důvody k náhlému vysazení (například vyrážka), má se
dávka LAMOTRIXU snižovat postupně v průběhu dvou týdnů.
Existují literární údaje o tom, že těžké konvulzivní záchvaty, včetně status epilepticus, mohou vést
k rabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, někdy s fatálním
koncem. Podobné případy se vyskytly v souvislosti s léčbou lamotriginem.
Může být pozorováno klinicky významné zhoršení četností křečí místo zlepšení. U pacientů s více než
jedním typem křečí má být zvážen přínos kontroly jednoho typu křečí oproti pozorovanému zhoršení
u jiného typu křečí.
Lamotrigin může zhoršit myoklonické křeče.
Údaje naznačují, že klinické odpovědi na kombinaci s enzymovými induktory jsou menší, než na
kombinaci s antiepileptikem neindukujícím enzymy. Příčina je neznámá.
U dětí užívajících lamotrigin k léčbě záchvatů typu absencí nemusí být účinnost u všech pacientů trvalá.
Bezpečnost spojená s bipolární poruchou
Děti a mladiství do 18 let
U dětí a mladistvých se závažnou depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba
antidepresivy spojená se zvýšeným rizikem výskytu sebevražedného myšlení a chování.
LAMOTRIX obsahuje monohydrát laktózy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.