Lamotrix Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním
průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje lamotrigin asi 2,5 hodiny po
perorálním podání. Po požití potravy se doba nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud
prodlouží, avšak rozsah vstřebávání není ovlivněn. Existuje značné interindividuální kolísání
v hodnotách stálých maximálních koncentrací, na druhé straně se však individuální koncentrace mění
zřídka.
Distribuce
Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by
uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy.
Distribuční objem je 0,92 až 1,22 l/kg.
Biotransformace
UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolismus lamotriginu.
Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však
důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o tom,
že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy
cytochromu P450.
Eliminace
Průměrná clearance za ustáleného stavu představuje u zdravých dospělých 30 ml/min. Clearance
lamotriginu je hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moče.
Méně než 10 % lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2 % metabolitů lamotriginem se
vylučuje stolicí. Clearance a poločas rozpadu nezávisejí na dávce. Průměrný poločas eliminace
u zdravého dospělého člověka je přibližně 33 hodin (v rozsahu 14 až 103 hodin). Ve studii jedinců
s Gilbertovým syndromem se průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi
o 32 %, avšak hodnoty byly v rozmezí pozorovaném u celkové populace.
Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací. Průměrný poločas se
při souběžném podávání lamotriginu a léčiv stimulujících enzymy, jakými jsou karbamazepin
a fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem se zvyšuje
v průměru na 70 hodin (viz bod 4.2).
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika lamotriginu je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší testovaná dávka.
Zvláštní skupiny pacientů
Děti
Clearance lamotriginu přepočtená na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší
hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let. Poločas lamotriginu je obecně kratší u dětí než
u dospělých, s průměrnou hodnotou přibližně 7 hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s léčivy
stimulujícími jaterní enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin. Při současném podávání valproátu
se u dětí poločas zvyšuje na 45 až 50 hodin (viz bod 4.2).
Kojenci ve věku 2 až 26 měsíců
U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců, vážících 3 až 16 kg, byla clearance snížená ve
srovnání se staršími dětmi se stejnou tělesnou váhou užívajícími podobné perorální dávky přepočtené
na kg tělesné hmotností. Průměrný poločas vyloučení byl odhadován na 23 hodiny u kojenců mladších
než 26 měsíců léčených induktory enzymů, 136 hodin při souběžném užití s valproátem a 38 hodin
u jedinců léčených bez induktorů/inhibitorů enzymů. Individuální odlišnost perorální clearance byla
vysoká u skupiny pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců (47 %). Předpokládané sérové
koncentrace u dětí od 2 do 26 měsíců byly obecně ve stejném rozsahu, jako u starších dětí, ačkoliv je
pravděpodobné, že vyšší hladiny Cmax budou pozorovány u některých dětí s tělesnou hmotností menší
než 10 kg.
Starší pacienti
Výsledky farmakokinetických analýz mladších a starších pacientů s epilepsií, zaznamenaných ve
stejných studiích ukazují, že clearance lamotriginu se nezměnila v klinicky významném rozsahu. Po
jednotlivých dávkách klesla předpokládaná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let a na
31 ml/min ve věkové skupině 70 let. Pokles po 48 týdenní léčbě byl 10 %, ze 41 na 37 ml/min ve skupině
mladších i starších pacientů. Navíc, farmakokinetika lamotriginu byla zkoumána u 12 zdravých starších
dobrovolníků po užití 150 mg jednorázové dávky lamotriginu. Průměrná clearance starších pacientů
(0,39 ml/min/kg) se pohybuje v rozsahu průměrných hodnot clearance (od 0,31 do 0,65 ml/min/kg)
získaných z devíti klinických studií na jiných než starších pacientech po podání jednorázové dávky
pohybující se od 30 do 450 mg.
Porucha funkce ledvin
Dvaceti dobrovolníkům s chronickou renální insuficiencí a dalším šesti hemodialyzovaným pacientům
byla podávána jednotlivá dávka 100 mg lamotriginu. Průměrná clearance byla 0,42 ml/min/kg
(u pacientů s chronickou renální insuficiencí), 0,33 ml/min/kg (v období mezi hemodialýzami)
a 1,57 ml/min/kg (v průběhu hemodialýz) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota
0,58 ml/min/kg. Průměrný poločas eliminace byl 42,9 hodin (u pacientů s chronickou renální
insuficiencí), 57,4 hodin (v období mezi hemodialýzami) a 13 hodin (v průběhu hemodialýz) ve srovnání
se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota 26,2 hodin. Z celkového množství lamotriginu v těle
bylo v průměru 20 % (rozmezí = 5,6 až 35,1) eliminováno hemodialýzou v průběhu čtyř hodin. Úvodní
dávka pro tyto pacienty se má řídit původní medikací. Udržovací dávka má být snížená u pacientů
s významným snížením renálních funkcí (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm
jaterního poškození a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední hodnota
clearance lamotriginu byla 0,31, 0,24 nebo 0,10 ml/min/kg ve skupinách se stupněm jaterního poškození
A, B nebo C stupně (podle Child-Pughovy klasifikace) jaterního poškození ve srovnání s 0,34 ml/min/kg
ve skupině zdravých dobrovolníků. Úvodní vzestupné a udržovací dávky mají obecně být snížené
u pacientů se středně závažným až závažným poškozením jater (viz bod 4.2).