Lamotrigin actavis Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antiepileptika.
ATC kód: N03AX

Mechanizmus účinku
Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně a napěťově závislým („use-
and voltage- dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Způsobem závislým na
frekvenci a napětí blokuje rychle opakované výboje akčních potenciálů na neuronech a inhibuje
uvolňování glutamátu (neurotransmiter, který hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických záchvatů).
Tyto účinky se pravděpodobně podílejí na antikonvulzívních vlastnostech lamotriginu.

Mechanizmus kterým je lamotrigin účinný v léčbě bipolární poruchy nebyl stanoven, ačkoliv je patrně
důležitá interakce se sodíkovými kanály ovládanými napětím.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčiv na centrální nervový systém se výsledky získané
po podání dávek 240 mg lamotriginu zdravým dobrovolníkům nelišily od výsledků po podání placeba,
zatímco jak fenytoin v dávce 1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg významně narušily jemnou vizuálně
motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily subjektivní sedativní příznaky.

V jiné studii jednorázově podané perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně zhoršily jemnou
vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco
výsledky získané po podání lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků po aplikaci
placeba.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická účinnost a bezpečnost u dětí ve věku 1 až 24 měsíců
Účinnost a bezpečnost přídatné léčby u pacientů ve věku 1 až 24 měsíců s parciálními záchvaty byla
sledována v malé dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s vysazováním léku. Léčba byla
zahájena u 177 dětí s dávkovacím titračním schémetem podobným jako u dětí ve věku 2 až 12 let.
Vzhledem k tomu, že nejnižší dostupnou silou lamotriginu jsou 2 mg tablety, bylo v některých případech
během titrační fáze použito standardní dávkovací schéma (například podání 2 mg tablet obden byla-li
vypočtená dávka nižší než 2 mg). Plazmatické hladiny byly měřeny na konci 2. týdne titrace, a
následující dávka byla buď snížena, nebo nebyla zvýšena, pokud koncentrace přesáhla 0,41 μg/ml, tj.
očekávanou koncentraci u dospělých ve stejném čase. Snížení dávky až o 90 % bylo nutné u některých
pacientů na konci 2. týdne. Celkem 38 respondérů (> 40 % snížení četnosti výskytu křečí) bylo
randomizováno k léčbě placebem, nebo k pokračování léčby lamotriginem. Poměr jedinců, u kterých
došlo k selhání léčby byla 84% (16/19 jedinců) ve skupině s placebem a 58% (11/19 jedinců) ve skupině
s lamotriginem. Rozdíl nebyl statisticky významný: 26,3 %, CI95 % - 2,6 % <> 50,2 %; p=0,07.

Celkem 256 dětem ve věku mezi 1 až 24 měsíci byl podáván lamotrigin v dávkách 1 až 15 mg/kg/den
během období až 72 týdnů. Bezpečnostní profil lamotriginu byl u dětí ve věku 1 měsíce až 2 roky
podobný profilu u starších dětí kromě toho, že bylo klinicky signifikantní zhoršení křečí ( ≥ 50%)
hlášeno častěji u dětí mladších 2 let (26 %) ve srovnání se staršími dětmi (14 %).

Klinická účinnost a bezpečnost u Lennox-Gastautova syndromu
Nejsou dostupná data ohledně monoterapie u křečí při Lennox-Gastautově syndromu.

Klinická účinnost v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou
Účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I
byly hodnoceny ve dvou klinických studiích.

Studie SCAB2003 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, s dvojitým podáním placeba i aktivní látky,
placebem a lithiem kontrolovaná, randomizovaná s fixní dávkou zaměřenou na dlouhodobou prevenci
relapsů a rekurencí výskytu depresí a/nebo výskytu manických projevů u pacientů s bipolární poruchou
typu I, kteří v nedávné době prodělali nebo měli současně probíhající depresivní epizodu. Po úvodní
stabilizaci lamotriginem v monoterapii nebo přídatné léčbě byli pacienti náhodně zařazeni do jedné z
pěti terapeutických skupin: lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (hladina v séru od 0,8 do 1,mmol/l) nebo placebo po dobu maximálně 76 týdnů (18 měsíců).
Primárním výsledným parametrem byla “doba do intervence pro poruchu nálady” (TIME), kde
intervencí byla buď přídatná farmakoterapie, nebo léčba elektrošoky (ECT). Studie SCAB2006 měla
podobné uspořádání jako studie SCAB2003, ale od studie SCAB2003 se lišila hodnocením flexibilní
dávky lamotriginu (100 až 400 mg/den) a zařazením pacientů s bipolární poruchou typu I, u kterých se
v nedávné době vyskytla, nebo právě probíhala manická epizoda. Výsledek je znázorněn v tabulce
7.

Tab. 7: Souhrn výsledků ze studií hodnotících účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy
nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I

„Podíl“ pacientů bez příznaků v 76. týdnu
Studie SCABBipolární porucha typu I
Studie SCABBipolární porucha typu I
Vstupní kritéria Depresivní epizoda Manická epizoda
lamotrigin lithium placebo lamotrigin lithium placebo
bez intervence 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,hodnota p, log rank
test
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

bez depresí 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,hodnota p, log rank
test
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -

bez mánie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,hodnota p, log rank
test
0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

Podpůrné analýzy doby do výskytu první depresivní epizody a doby do výskytu prvních příznaků
mánie/hypománie nebo smíšené epizody prokázaly, že pacienti léčení lamotriginem mají výrazně delší
dobu k výskytu první epizody deprese, než pacienti s placebem, a rozdíly léčby z hlediska času do
výskytu mánie/hypománie, nebo smíšených epizod nebyly statisticky významné.

Účinnost lamotriginu v kombinaci se stabilizátory nálady nebyla adekvátně studována.

Děti (10 – 12 let věku) a dospívající (13 – 17 let)

Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, vyřazovací studie s
paralelními skupinami hodnotila účinnost a bezpečnost lamotriginu IR jako přídatné udržovací léčby k
oddálení epizod poruch nálady dětí a dospívajících mužského a ženského pohlaví (ve věku 10 – 17 let),
které byly diagnostikovány s bipolární poruchou typu I a u kterých byla zaznamenána úleva nebo
zlepšení bipolární epizody během léčby lamotriginem v kombinaci s jiným současně podávaným
antipsychotikem nebo jinými náladu stabilizujícími léky. Výsledek primární analýzy účinnosti (doba do
výskytu bipolární epizody - TOBE) nedosáhl statistické významnosti (p = 0,0717), takže účinnost nebyla
prokázána. Kromě toho bezpečnostní výsledky ukázaly nárůst hlášení sebevražedného chování u
lamotriginem léčených pacientů: 5 % (4 pacienti) v lamotriginové větvi v porovnání s 0 u placeba (viz
bod 4.2).
Studie účinnosti lamotriginu na srdeční převodní systém

Studie u zdravých dospělých dobrovolníků hodnotily vliv opakovaných dávek lamotriginu (až mg/den) na srdeční převodní systém pomocí 12svodového EKG. Ve srovnání s placebem nedošlo ke
klinicky signifikantním účinkům lamotriginu na interval QT.