Ladybon Vedlejší a nežádoucí účinky

Tato kapitola popisuje nežádoucí účinky zaznamenané v 21 placebem kontrolovaných studiích (včetně
studie LIFT), při nichž 4 079 žen užívalo terapeutické dávky (1,25 nebo 2,5 mg) tibolonu a 3 476 žen
užívalo placebo. Doba trvání léčby v těchto studiích se pohybovala v rozmezí od 2 měsíců do 4,5 let.
V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl statisticky významně vyšší při užívání
tibolonu než při užívání placeba.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky tibolonu
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Časté
≥ 1/100 až < Méně časté
≥ 1/1 000 až <
Vzácné
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000
Poruchy metabolismu a výživy Edém**
Gastrointestinální poruchy Bolesti v podbřišku Abdominální
diskomfort**

Poruchy kůže a podkožní tkáně Abnormální růst ochlupení Akné Svědění**
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Vaginální výtok
Hypertrofie endometria
Postmenopauzální krvácení
Zvýšená citlivost prsů
Svědění v oblasti genitálií
Vaginální kandidóza
Vaginální krvácení
Bolest v oblasti pánve
Cervikální dysplazie
Výtok z genitálií
Vulvovaginitida
Mírná bolest
prsů
Kvasinkové
infekce
Vaginální
mykózy
Bolest
bradavek

Vyšetření Přírůstek tělesné hmotnosti
Abnormální cervikální
stěr*

* Většinou nezhoubné změny. Výskyt patologií cervixu (karcinom cervixu) nebyl zvýšen ve skupině
léčené tibolonem oproti placebu.
** Tyto nežádoucí účinky se vyskytly po uvedení přípravku na trh. Četnost byla odhadnuta na základě
relevantních klinických studií.

Po uvedení na trh byly pozorovány některé další nežádoucí účinky včetně závratě, vyrážky, seboroické
dermatitidy, bolesti hlavy, migrény, poruch zraku (včetně rozmazaného vidění), deprese, účinků na
muskuloskeletální systém, jako jsou bolesti kloubů nebo svalů a změny jaterních funkcí.

Riziko karcinomu prsu
- U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let
bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
- Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem nebo tibolonem je výrazně nižší než riziko
pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.
- Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
- Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS).


Tabulka 2: Million Women Study – Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po
pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Další případy na 1 žen, které HRT
nikdy neužívaly,
v pětiletém
období٭
Poměr rizik 95% CI # Další případy na 1 žen, které užívaly HRT
v pětiletém období
(95% CI)
HRT obsahující samotný estrogen
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Kombinace estrogen-progestagen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
Tibolon
50-65 9-12 1,3 3 (0-6)
٭S odkazem na základní incidenci karcinomu prsu ve vyspělých zemích.
# Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou
užívání.

Riziko karcinomu endometria
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT
nebo přípravek s tibolonem.
Randomizovaná placebem kontrolovaná studie zahrnující ženy, které neprošly screeningem na
endometriální abnormality (což odráželo klinickou praxi), identifikovala vyšší riziko endometriálního
karcinomu (studie LIFT, průměrný věk 68 let). V této studii nebyly diagnostikovány žádné případy
karcinomu endometria ve skupině s placebem (n = 1,773) po 2,9 letech, ve srovnání se 4 případy
karcinomu endometria ve skupině s tibolonem (n = 1,746). Toto koresponduje se zjištěním dalších 0,případů karcinomu endometria u 1 000 žen, které užívaly v této studii tibolon po dobu 1 roku (viz bod
4.4).

Riziko ischemické cévní mozkové příhody
Relativní riziko ischemické cévní mozkové příhody nezávisí na věku ani na délce užívání, ale
vzhledem k tomu, že vstupní riziko je na věku velice závislé, celkové riziko ischemické cévní
mozkové příhody u žen užívajících HRT nebo tibolon se bude s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod
4.4.
Randomizovaná placebem kontrolovaná studie trvající 2,9 roku stanovila 2,2násobný nárůst rizika
cévní mozkové příhody u žen (průměrný věk 68 let), které užívaly 1,25 mg tibolonu (28/2249) v
porovnání s placebem (13/2257). Většina (80 %) cévních mozkových příhod byla ischemická.
Základní riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku. Incidence cévní mozkové příhody
během 5 let je stanovena na 3 z 1000 žen ve věku 50–59 let a 11 z 1 000 žen ve věku 60–69 let.
U žen, které užívaly tibolon po dobu 5 let, se očekával nárůst počtu případů okolo 4 z 1 000 žen ve
věku 50-59 let a 13 z 1 000 žen ve věku 60-69 let.

V souvislosti s estrogenní/gestagenní léčbou byly hlášeny další nežádoucí účinky:

Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT,
zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na
000 uživatelek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období
diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.
Pětiletá léčba spočívající v užívání tibolonu ve studii Million Women měla za následek 1 dodatečný
případ na 2 500 uživatelek (viz bod 4.4).


Žilního tromboembolismus
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu
(VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v
prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující
tabulce:

Tabulka 3: Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1 000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik & 95 % CI Další případy na 1 žen, které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen٭
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
٭ Studie u žen bez dělohy.

- Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující
kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4). Neexistují důkazy o tom, že se
riziko infarktu myokardu spojené s tibolonem liší od rizika spojeného s jinou HRT.
- Onemocnění žlučníku.
- Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární
purpura.
- Pravděpodobnost demence u starších 65 let věku (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek