Ladybon Pro děti, pediatrická populace

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ladybon 2,5 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje tibolonum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 87 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé až téměř bílé ploché kulaté tablety, na jedné straně vyraženo “”.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Léčba příznaků nedostatku estrogenů u žen, které jsou alespoň jeden rok od poslední
menstruace.
- Prevence osteoporózy u žen po menopauze, u nichž je vysoké riziko vzniku budoucích zlomenin
a které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými přípravky schválenými pro prevenci
osteoporózy (viz také bod 4.4).

U všech žen musí být rozhodnutí o předepsání tibolonu založeno na zhodnocení jejich individuálních
celkových rizik, obzvláště u starších 60 let, a mělo by zahrnovat zvážení rizika cévní mozkové příhody
(viz body 4.4 a 4.8).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Užívá se jedna tableta denně. U starších pacientek není nutná úprava dávky. Tablety se polykají spolu
s malým množstvím vody nebo jiného nápoje, nejlépe každý den ve stejnou dobu.
Samostatný progestogen se nemá přidávat k léčbě přípravkem Ladybon.
Při zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou
dávku po co nejkratší dobu (viz také bod 4.4).

Začátek léčby přípravkem Ladybon
V případě přirozené menopauzy mají ženy zahájit léčbu přípravkem Ladybon 12 měsíců po posledním
přirozeném krvácení. V případě chirurgicky navozené menopauzy je možno zahájit léčbu přípravkem
Ladybon ihned.

Jakékoli nepravidelné vaginální krvácení či krvácení mimo předpokládaný termín, ať již při užívání
HRT nebo bez ní, má být vyšetřeno, aby se vyloučila malignita před začátkem léčby tibolonem (viz
bod 4.3).

Při přechodu ze sekvenčního nebo kontinuálně kombinovaného přípravku hormonální substituční
léčby (HRT)
Při přechodu ze sekvenčního přípravku hormonální substituční léčby je třeba zahájit léčbu přípravkem
Ladybon hned následující den po skončení předchozího léčebného cyklu. Při přechodu z kontinuálně
kombinovaného přípravku hormonální substituční léčby je možno zahájit léčbu kdykoliv.

Vynechání tablety
Vynechanou tabletu si má pacientka vzít ihned, jakmile si vzpomene, pokud nezmeškala užití tablety o
více než 12 hodin. V opačném případě má opomenutou tabletu vynechat a další si vzít v obvyklou
dobu. Vynechání tablety může zvýšit pravděpodobnost krvácení z průniku a špinění.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Těhotenství a kojení.
- Karcinom prsu-potvrzený, suspektní nebo v anamnéze - tibolon zvyšoval riziko opětovného
výskytu karcinomu prsu v placebem kontrolované studii.
- Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria).
- Nediagnostikované krvácení z genitálií.
- Neléčená hyperplazie endometria.
- Dřívější či současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie).
- Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod
4.4).
- Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris,
infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, TIA).
- Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy
nevrátily do normálu.
- Porfyrie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

- Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substitucí by měla být zahájena pouze tehdy,
pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně
zvážit rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HRT pouze tehdy,
pokud přínosy převažují nad riziky.
- Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené.
Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a
rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.
- Rizika cévní mozkové příhody, rakoviny prsu a u žen s intaktní dělohou karcinomu endometria
(viz bod 4.8) mají být pro každou ženu pečlivě uvážena z pohledu jednotlivých rizikových
faktorů a má se zohlednit jak frekvence, tak charakteristiky obou typů rakoviny a cévní
mozkové příhody podle jejich odezvy na léčbu, morbiditu a mortalitu.

Lékařská vyšetření/kontroly
- Před zahájením nebo obnovením HRT je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní
anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) se má řídit informacemi
vycházející z anamnézy, kontraindikacemi a upozornění pro HRT.
- V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a
charakter jsou individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba poučit, jaké změny
v prsou mají hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření,
včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s

aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby
jednotlivých pacientek.

Stavy, které vyžadují sledování
Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v
průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v
úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby přípravkem
Ladybon zhoršit. Jedná se především o následující:
- leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza,
- rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže),
- rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu
z první linie,
- hypertenze,
- porucha činnosti jater (např. jaterní adenom),
- diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj,
- cholelitiáza,
- migréna nebo (těžké) bolesti hlavy,
- systémový lupus erythematodes,
- hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže),
- epilepsie,
- astma,
- otoskleróza.

Důvody pro okamžité ukončení léčby
Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:
- žloutenka nebo zhoršení funkce jater,
- významné zvýšení krevního tlaku,
- nový výskyt migrenózních bolestí hlavy.

Hyperplazie a karcinom endometria
- Údaje dostupné z randomizovaných kontrolovaných studií jsou nejednoznačné, nicméně
observační studie shodně prokázaly, že u žen, kterým je předepsán tibolon v běžné klinické
praxi, existuje zvýšené riziko výskytu karcinomu endometria (viz bod 4.8). V těchto studiích se
riziko zvyšovalo s délkou užívání. Tibolon zvyšuje tloušťku stěny endometria, což bylo
naměřeno transvaginálním ultrazvukem.
- V prvních měsících léčby se může objevit krvácení z průniku a špinění (viz bod 5.1). Ženy mají
být upozorněny na nutnost hlásit jakékoliv krvácení z průniku nebo špinění, pokud stále
přetrvává po šesti měsících léčby, pokud začne až po této době nebo pokud pokračuje i po
ukončení léčby. Ženu je třeba poslat na gynekologické vyšetření, které bude pravděpodobně
zahrnovat biopsii endometria k vyloučení malignity endometria.

Karcinom prsu
- Metaanalýza epidemiologických studií zahrnující studii Million Women Study (MWS)
identifikovala signifikantní nárůst rizika karcinomu prsu spojený s užíváním dávky 2,5 mg.
Toto riziko se projevilo během 3 let užívání a zvyšuje se s jeho délkou, viz bod 4.8. Po ukončení
léčby dodatečné riziko v průběhu času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí hodnotu
závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může
přetrvávat 10 let i déle.
Údaje o přetrvávání rizika po ukončení léčby nejsou u tibolonu k dispozici, nelze však vyloučit
podobný vzorec.

Karcinom ovarií
- Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé
metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT

obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).
- Závěry Million Woman Study ukazují, že relativní riziko karcinomu ovarií je u tibolonu
podobné jako riziko spojené s užíváním jiných typů HRT.

Žilní tromboembolismus
- HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj.
trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem
pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8). V epidemiologické
studii využívající britskou databázi bylo riziko VTE spojené s užíváním tibolonu nižší než
riziko spojené s užíváním konvenční HRT, ale pouze malá část zařazených žen užívala v
průběhu konání studie tibolon a malý nárůst rizika v porovnání s ženami, které tibolon
neužívaly, není možné vyloučit.

- U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální
substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT
kontraindikována (viz bod 4.3).

- Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké
operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový
lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE
křečové žíly, neexistuje shoda.

- Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku
pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se
dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve, než bude
žena opět plně pohyblivá.

- Ženám, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který
je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience
antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.

- U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit
poměr přínosů a rizik léčby HRT nebo tibolonem.

- Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba
upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého
potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivý otok dolní končetiny, náhlá
bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)
- Randomizovaná kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu
myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a
progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen. V epidemiologické studii využívající
databázi GPRD nebyly nalezeny důkazy svědčící proto, že by užívání tibolonu chránilo
postmenopauzální ženy proti infarktu myokardu

Ischemická cévní mozková příhoda
- Tibolon zvyšuje riziko ischemické cévní mozkové příhody od prvního roku léčby (viz bod 4.8).
Základní riziko cévní mozkové příhody je závislé na věku a účinek tibolonu se s věkem zvyšuje.


Další stavy
- Tibolon není určen k užití jako kontracepce.
- Léčba tibolonem má za následek na dávce závislé snížení hladin HDL–cholesterolu (od 16,7 %
s dávkou 1,25 mg do 21,8 % s dávkou 2,5 mg během 2 let). Hladiny celkových triglyceridů a
lipoproteinů se rovněž snižují. Snížení hladiny celkového cholesterolu a VLDL nebylo závislé
na podané dávce. Hladiny LDL zůstaly nezměněné. Klinické důsledky těchto nálezů nejsou
známy.
- Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba pečlivě sledovat pacientky trpící
srdeční či renální dysfunkcí.
- Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální
substituční léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly
zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo k
pankreatitidě.
- Léčba tibolonem má za následek velmi mírné snížení hladiny globulinu, který váže hormony
štítné žlázy (thyroid binding globulin, TBG) a celkového T4. Hladiny celkového T3 zůstávají
nezměněny. Tibolon snižuje hladinu globulinu vázajícího pohlavní hormony (sex-hormone-
binding globulin, SHBG), zatímco hladiny globulinu vázajícího kortikoidy (corticoid binding
globulin, CBG) a volného kortisolu jsou nezměněny.
- Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se
zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální
kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
substrátu cytochromu P450 3A4. Na základě tohoto zjištění lze očekávat interakce s dalšími léky,
které jsou substrátem CYP3A4.

Léčiva indukující aktivitu CYP3A4, jako jsou barbituráty, karbamazepin, hydantoiny a rifampicin,
mohou zvyšovat metabolismus tibolonu, a tudíž ovlivnit jeho terapeutický účinek.

Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat
metabolismus estrogenů a progestogenů přes CYP3A4. Klinicky může zvýšený metabolismus
estrogenů a progestogenů vést ke sníženému účinku a změnám v profilu děložního krvácení.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Podávání tibolonu v těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pokud dojde k otěhotnění během
léčby tibolonem, je třeba léčbu ihned ukončit. Pro tibolon neexistují žádné klinické údaje o expozici v
těhotenství. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka
není známé.

Kojení
Podávání tibolonu v období kojení je kontraindikováno (viz bod 4.3).


Fertilita
V důsledku svých hormonálních vlastností vykazoval tibolon ve studiích na zvířatech účinky
potlačující fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tibolon nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Tato kapitola popisuje nežádoucí účinky zaznamenané v 21 placebem kontrolovaných studiích (včetně
studie LIFT), při nichž 4 079 žen užívalo terapeutické dávky (1,25 nebo 2,5 mg) tibolonu a 3 476 žen
užívalo placebo. Doba trvání léčby v těchto studiích se pohybovala v rozmezí od 2 měsíců do 4,5 let.
V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl statisticky významně vyšší při užívání
tibolonu než při užívání placeba.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky tibolonu
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Časté
≥ 1/100 až < Méně časté
≥ 1/1 000 až <
Vzácné
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000
Poruchy metabolismu a výživy Edém**
Gastrointestinální poruchy Bolesti v podbřišku Abdominální
diskomfort**

Poruchy kůže a podkožní tkáně Abnormální růst ochlupení Akné Svědění**
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Vaginální výtok
Hypertrofie endometria
Postmenopauzální krvácení
Zvýšená citlivost prsů
Svědění v oblasti genitálií
Vaginální kandidóza
Vaginální krvácení
Bolest v oblasti pánve
Cervikální dysplazie
Výtok z genitálií
Vulvovaginitida
Mírná bolest
prsů
Kvasinkové
infekce
Vaginální
mykózy
Bolest
bradavek

Vyšetření Přírůstek tělesné hmotnosti
Abnormální cervikální
stěr*

* Většinou nezhoubné změny. Výskyt patologií cervixu (karcinom cervixu) nebyl zvýšen ve skupině
léčené tibolonem oproti placebu.
** Tyto nežádoucí účinky se vyskytly po uvedení přípravku na trh. Četnost byla odhadnuta na základě
relevantních klinických studií.

Po uvedení na trh byly pozorovány některé další nežádoucí účinky včetně závratě, vyrážky, seboroické
dermatitidy, bolesti hlavy, migrény, poruch zraku (včetně rozmazaného vidění), deprese, účinků na
muskuloskeletální systém, jako jsou bolesti kloubů nebo svalů a změny jaterních funkcí.

Riziko karcinomu prsu
- U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let
bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
- Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem nebo tibolonem je výrazně nižší než riziko
pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.
- Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
- Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS).


Tabulka 2: Million Women Study – Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po
pětiletém užívání
Věkové
rozmezí
(roky)
Další případy na 1 žen, které HRT
nikdy neužívaly,
v pětiletém
období٭
Poměr rizik 95% CI # Další případy na 1 žen, které užívaly HRT
v pětiletém období
(95% CI)
HRT obsahující samotný estrogen
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Kombinace estrogen-progestagen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
Tibolon
50-65 9-12 1,3 3 (0-6)
٭S odkazem na základní incidenci karcinomu prsu ve vyspělých zemích.
# Celkový poměr rizik. Poměr rizik není konstantní, ale bude se zvyšovat s prodlužující se dobou
užívání.

Riziko karcinomu endometria
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT
nebo přípravek s tibolonem.
Randomizovaná placebem kontrolovaná studie zahrnující ženy, které neprošly screeningem na
endometriální abnormality (což odráželo klinickou praxi), identifikovala vyšší riziko endometriálního
karcinomu (studie LIFT, průměrný věk 68 let). V této studii nebyly diagnostikovány žádné případy
karcinomu endometria ve skupině s placebem (n = 1,773) po 2,9 letech, ve srovnání se 4 případy
karcinomu endometria ve skupině s tibolonem (n = 1,746). Toto koresponduje se zjištěním dalších 0,případů karcinomu endometria u 1 000 žen, které užívaly v této studii tibolon po dobu 1 roku (viz bod
4.4).

Riziko ischemické cévní mozkové příhody
Relativní riziko ischemické cévní mozkové příhody nezávisí na věku ani na délce užívání, ale
vzhledem k tomu, že vstupní riziko je na věku velice závislé, celkové riziko ischemické cévní
mozkové příhody u žen užívajících HRT nebo tibolon se bude s přibývajícím věkem zvyšovat, viz bod
4.4.
Randomizovaná placebem kontrolovaná studie trvající 2,9 roku stanovila 2,2násobný nárůst rizika
cévní mozkové příhody u žen (průměrný věk 68 let), které užívaly 1,25 mg tibolonu (28/2249) v
porovnání s placebem (13/2257). Většina (80 %) cévních mozkových příhod byla ischemická.
Základní riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku. Incidence cévní mozkové příhody
během 5 let je stanovena na 3 z 1000 žen ve věku 50–59 let a 11 z 1 000 žen ve věku 60–69 let.
U žen, které užívaly tibolon po dobu 5 let, se očekával nárůst počtu případů okolo 4 z 1 000 žen ve
věku 50-59 let a 13 z 1 000 žen ve věku 60-69 let.

V souvislosti s estrogenní/gestagenní léčbou byly hlášeny další nežádoucí účinky:

Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT,
zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na
000 uživatelek. U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období
diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.
Pětiletá léčba spočívající v užívání tibolonu ve studii Million Women měla za následek 1 dodatečný
případ na 2 500 uživatelek (viz bod 4.4).


Žilního tromboembolismus
HRT je spojována s 1,3-3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu
(VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v
prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující
tabulce:

Tabulka 3: Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání
Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1 000 žen
ve skupině užívající
placebo po dobu 5 let
Poměr rizik & 95 % CI Další případy na 1 žen, které užívaly HRT
Samotný perorální estrogen٭
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Perorální kombinace estrogen-progestagen
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
٭ Studie u žen bez dělohy.

- Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující
kombinaci estrogen-progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4). Neexistují důkazy o tom, že se
riziko infarktu myokardu spojené s tibolonem liší od rizika spojeného s jinou HRT.
- Onemocnění žlučníku.
- Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární
purpura.
- Pravděpodobnost demence u starších 65 let věku (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Akutní toxicita tibolonu u zvířat je velmi nízká. Proto se nepředpokládá výskyt toxických příznaků ani
po užití několika tablet nebo tobolek najednou. V případě akutního předávkování se může vyskytnout
nauzea, zvracení a u žen vaginální krvácení. Není známé žádné specifické antidotum. V případě
potřeby je možno léčit symptomaticky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, jiné estrogeny,
ATC kód: G03CX01.

Po perorálním podání je tibolon rychle metabolizován za vzniku tří sloučenin, které se podílejí na jeho
farmakologickém účinku. Dva z těchto metabolitů (3α-OH-tibolon a 3β-OH-tibolon) mají účinky
podobné účinkům estrogenů, zatímco třetí metabolit (Δ4-izomer tibolonu) má gestagenní účinky a
účinky podobné účinkům androgenů.
Tibolon slouží k substituci snížené produkce estrogenů u žen po menopauze a zmírňuje příznaky
menopauzy. Tibolon působí preventivně proti ztrátě kostní hmoty po menopauze či ovariektomii.


Údaje z klinických studií s tibolonem
- Zmírnění příznaků deficitu estrogenů
- Ke zmírnění příznaků menopauzy obvykle dochází během několika prvních týdnů léčby.
- Ovlivnění endometria a krvácení
- Byly hlášeny případy hyperplazie endometria a karcinomu endometria u pacientek
léčených tibolonem (viz body 4.4 a 4.8).
- Amenorrhoea byla hlášena u 88 % žen užívajících 2,5 mg tibolonu po dobu 12 měsíců.
Krvácení z průniku a/nebo špinění bylo hlášeno u 32,6 % žen během prvních 3 měsíců
léčby a u 11,6 % žen po 11-12 měsících léčby.
- Prevence osteoporózy
- Deficit estrogenů v období menopauzy je spojen se zvýšeným metabolismem kosti a
úbytkem kostní hmoty. Zdá se, že ochrana působí po dobu trvání hormonální substituční
léčby. Po vysazení hormonální substituční léčby dochází ke ztrátě kostní hmoty
podobnou rychlostí jako u neléčených žen.
- LIFT studie prokázala, že tibolon snižuje počet žen (průměrný věk 68 let) s novými
vertebrálními zlomeninami v porovnání s placebem během 3 let léčby (ITT: tibolon k
placebu odds ratio 0,57; 95 % CI [0,42, 0,78]).
bone mineral density) v kostech bederní páteře o 2,6±3,8 %. Podíl žen, u kterých se
hodnota BMD v bederní oblasti nezměnila nebo zvýšila, byl 76 %. Druhá studie tyto
výsledky potvrdila.
- Tibolon (2,5 mg) ovlivnil rovněž BMD kyčle. Jedna studie vykazovala po 2 letech
zvýšení BMD v krčku femuru o 0,7±3,9 % a v celé kyčli o 1,7±3,0. Podíl žen, u kterých
se hodnota BMD v oblasti kyčle při léčbě nezměnila nebo zvýšila, byl 72,5 %. Druhá
studie vykazovala po 2 letech zvýšení BMD v krčku femuru o 1,3±5,1 % a v celé kyčli o
2,9±3,4. Podíl žen, u kterých se hodnota BMD v oblasti kyčle při léčbě nezměnila nebo
zvýšila, byl 84,7 %.
- Účinky na prsa
izomeru tibolonu je také velmi nízká. Proto nebylo možno stanovit některé farmakokinetické
parametry. Vrcholy plazmatické hladiny 3α-OH a 3β-OH metabolitů jsou vyšší, ale k akumulaci
nedochází.

Tabulka 4: Farmakokinetické parametry tibolonu (2,5 mg)
tibolon
SD MD
3α-OH metabolit
SD MD
3-OH metabolit
SD MD
Δ4-izomer
SD MD
Cmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,Caverage - - - 1,88 - - - -
Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,T1/2 (h) - - 5,78 7,71 5,87 - - -
Cmin (ng/ml) - - - 0,23 - - - -
AUC0-(ng/ml.h)
- - 53,23 44,73 16,23 9,20 - -
SD (single dose) = jednorázové podání, MD (multiple dose) = opakované podání.


Eliminace
Tibolon je vylučován převážně ve formě konjugovaných (většinou sulfátovaných) metabolitů. Část
podané dávky je vyloučena močí, ale většina je eliminována stolicí.

Další zvláštní skupiny pacientů
Bylo zjištěno, že farmakokinetické parametry tibolonu a jeho metabolitů nejsou závislé na funkci
ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích u zvířat vykazoval tibolon v důsledku svých hormonálních vlastností účinky potlačující
fertilitu a embryotoxické účinky. U myší a laboratorních potkanů nebyl tibolon teratogenní. U králíků
vykazoval teratogenní potenciál v dávkách blízkých dávkám vyvolávajícím potrat (viz bod 4.6). V
podmínkách in vivo není tibolon genotoxický. Karcinogenní efekt byl pozorován u určitých kmenů
laboratorního potkana (jaterní tumory) a myši (tumory močového měchýře), klinický význam těchto
zjištění je však nejistý.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

monohydrát laktózy
bramborový škrob
askorbyl-palmitát (E 304)
magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr
Velikost balení: 1× 28 nebo 3× 28 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

54/045/06-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 10.