Kogavant Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Tikagrelor vykazuje lineární farmakokinetiku a expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu tikagreloru
(AR-C124910XX) přibližně odpovídá podané dávce až do 1260 mg.
Absorpce
Absorpce tikagreloru je rychlá se střední hodnotou tmax přibližně 1,5 hodiny. Tvorba hlavního metabolitu
v plazmě AR-C124910XX (též aktivní) z tikagreloru je rychlá se střední hodnotou tmax přibližně 2,hodiny. Po perorálním podání jedné dávky tikagreloru 90 mg nalačno zdravým subjektům je Cmax ng/ml a AUC je 3451 ng.h/ml. Poměr metabolitu a mateřské látky je 0,28 pro Cmax a 0,42 pro AUC.
Farmakokinetika tikagreloru a AR-C124910XX pacientům s anamnézou IM byla obecně podobná jako
u ACS populace. Na základě populační farmakokinetické analýzy studie PEGASUS byl medián Cmax,
resp. AUC v rovnovážném stavu po podání tikagreloru 60 mg 391 ng/ml, resp. 3801 ng.h/ml. Pro
tikagrelor 90 mg byl medián Cmax, resp. AUC v rovnovážném stavu 627 ng/ml, resp. 6255 ng.h/ml.
Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti tikagreloru je odhadnuta na 36 %. Příjem stravy s
vysokým obsahem tuků vedl k 21% zvýšení AUC tikagreloru a 22% snížení Cmax aktivního metabolitu,
ale neměl vliv na Cmax tikagreloru nebo AUC aktivního metabolitu. Tyto malé změny mají
pravděpodobně minimální klinické důsledky, a proto lze tikagrelor podávat s jídlem i bez jídla.
Tikagrelor i jeho aktivní metabolit jsou substráty pro P-gp.
Tikagrelor podaný perorálně nebo přes nazogastrickou sondu do žaludku jako rozdrcené tablety smísené
s vodou, má srovnatelnou biologickou dostupnost jako celé tablety s ohledem na AUC a Cmax pro
tikagrelor a aktivní metabolit. Úvodní expozice (0,5 a 1 hodinu po podání) po podání rozdrcených tablet
ve směsi s vodou byla vyšší ve srovnání s celými tabletami a s celkově stejným koncentračním profilem
v dalším období (2 až 48 hodin).
Distribuce
Distribuční objem tikagreloru v ustáleném stavu je 87,5 l. Tikagrelor a aktivní metabolit jsou z velké
části vázány na plazmatické bílkoviny (>99,0 %).
Biotransformace
CYP3A4 je hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus tikagreloru, tvorbu aktivního metabolitu
a interakce se substráty pro CYP3A4 ve smyslu aktivace až inhibice.
Hlavním metabolitem tikagreloru je AR-C124910XX, který je též aktivní, což bylo potvrzeno v
podmínkách in vitro vazbou na P2Y12 ADP-receptor pro trombocyty. Systémová expozice aktivnímu
metabolitu je přibližně 30-40 % expozice tikagreloru.
Eliminace
Hlavní cestou vylučování tikagreloru je eliminace jaterním metabolismem. Pokud je podán radioaktivně
značený tikagrelor, vyloučí se průměrně 84 % radioaktivity (57,8 % do stolice, 26,5 % do moči). Z
podané dávky se do moči vyloučí méně než 1 % tikagreloru a aktivního metabolitu. Hlavní cestou
vylučování aktivního metabolitu je pravděpodobně biliární sekrece. Průměrný t1/2 je přibližně 7 h pro
tikagrelor a 8,5 h pro aktivní metabolit.

Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů (≥75 let) byla ve srovnání s mladými pozorována vyšší expozice tikagreloru i
aktivnímu metabolitu (přibližně o 25 % pro Cmax i AUC) u pacientů s ACS ve srovnání s mladšími
pacienty ve farmakokinetické populační analýze. Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky významné (viz
bod 4.2).
Pediatrická populace
U dětí se srpkovitou anémií jsou k dispozici omezené údaje (viz body 4.2 a 5.1).
Ve studii HESTIA 3 byl pacientům ve věku od 2 do 18 let s tělesnou hmotností ≥12 až ≤24 kg, >
24 až ≤48 kg a >48 kg podáván tikagrelor jako pediatrické dispergovatelné 15 mg tablety v
dávkách 15, 30 a 45 mg dvakrát denně. Na základě populační farmakokinetické analýzy byla

Stránka 21 z
průměrná AUC v ustáleném stavu v rozmezí od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml a průměrná Cmax
v rozmezí od 143 ng/ml do 206 ng/ml.
Pohlaví
U žen ve srovnání s muži byla pozorována vyšší expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu. Rozdíly
se nepovažují za klinicky významné.
Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) ve srovnání s
pacienty s normální funkcí ledvin byla pozorována o přibližně 20 % nižší expozice tikagreloru a
expozice aktivnímu metabolitu byla přibližně o 17 % vyšší.
U pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění na hemodialýze, byla AUC, resp. Cmax při podávání
90 mg tikagreloru v den bez dialýzy o 38 %, resp. 51 % vyšší ve srovnání s pacienty s normální funkcí
ledvin. Podobný nárůst expozice byl pozorován při podání tikagreloru bezprostředně před dialýzou (%, resp. 61 %), což ukazuje, že tikagrelor nelze odstranit dialýzou. Expozice aktivnímu metabolitu se
zvýšila v menší míře (AUC 13-14 % a Cmax 17-36 %). Inhibice účinku tikagreloru na agregaci krevních
destiček (IPA) byla nezávislá na dialýze u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění, podobně
jako u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater byly hodnoty Cmax, resp. AUC pro tikagrelor o 12 %, resp.
23 % vyšší ve srovnání se zdravými jedinci, avšak IPA účinek tikagreloru byl podobný mezi oběma
skupinami. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Tikagrelor nebyl
studován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a neexistují žádné farmakokinetické údaje u
pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater. U pacientů, kteří měli střední nebo závažnou
elevaci v jednom nebo více jaterních funkčních testech na vstupu, byly plazmatické koncentrace
tikagreloru v průměru podobné nebo mírně vyšší ve srovnání se subjekty bez elevací. U pacientů s
mírnou poruchou funkce jater se nedoporučuje upravovat dávku (viz body 4.2 a 4.4).
Rasa
Pacienti asijského původu mají v průměru o 39 % vyšší biologickou dostupnost ve srovnání s bělošskou
populací. Pacienti, kteří se sami identifikují s černou populací, mají o 18 % nižší biologickou
dostupnost tikagreloru ve srovnání s bělošskou populací. V klinicko-farmakologických studiích byla
expozice (Cmax a AUC) japonské populace tikagreloru o přibližně 40 % (20 % po úpravě na tělesnou
hmotnost) vyšší ve srovnání s bělošskou populací. Expozice pacientů, kteří se sami identifikovali jako
Hispánci nebo Jihoameričani, byla podobná jako u bělošské populace.