Klertis Bezpečnost (v těhotenství)

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u potkanů a opic trvajících až 9 měsíců byly
primárně zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem
u opic), nadledviny (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou
fibrózou u potkanů), hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně a lymfoidní deplece
thymu, sleziny a lymfatických uzlin), exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou
nekrózou buněk), slinné žlázy (acinární hypertrofie), kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin),
děloha (atrofie) a ovaria (snížený folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky
významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly
prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF a testikulární tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk
v ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy.
Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění metafýzy nebo dysplazie
chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto
nálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace
jater potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální
chromozomální aberace v lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické
chromozomální aberace) byla pozorována in vitro v lidských lymfocytech z periferní krve jak za
přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů
in vivo. Účinek hlavního aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen.

Kancerogenita
V jednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky (0, 10, 25, 75, nebo 200 mg/kg/den) za
použití žaludeční sondy při kontinuálním denním podávání u ras H2 transgenních myší byly při
nejvyšších testovaných dávkách (200 mg/kg/den) pozorovány karcinom a hyperplazie Brunnerových
žláz duodena.

Byla provedena 6měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním
dávkováním (0, 8, 25, 75 [sníženo na 50] mg/kg/den) u ras H2 transgenních myší. Byly pozorovány
gastroduodenální karcinomy, zvýšený výskyt hemangiosarkomů, a/nebo hyperplazie sliznice žaludku
při dávkách ≥25 mg/kg/den podávaných po dobu 1 nebo 6 měsíců (≥7,3x AUC pacientů
s doporučenou denní dávkou).

Ve 2leté studii kancerogenity na potkanech (0; 0,33; 1 nebo 3 mg/kg/den) vedlo podání sunitinibu
v 28denních cyklech následované 7denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomů a
hyperplazie dřeně nadledvin u samců potkanů dostávajících 3 mg/kg/den po dobu >1 roku (≥7,8krát
AUC pacientů s doporučenou denní dávkou). Karcinom Brunnerových žláz duodena se objevil při
dávce ≥1 mg/kg/den u samic a při dávce 3 mg/kg/den u samců. Hyperplazie sliznice žaludku byla
patrná při dávce 3 mg/kg/den u samců, respektive se objevila při ≥0,9, 7,8 a 7,8násobku AUC pacientů
s doporučenou denní dávkou v uvedeném pořadí. Význam neoplastických zjištění pozorovaných u ras
H2 transgenních myší a ve studiích kancerogenity u potkanů při léčbě sunitinibem je nejasný.

Reprodukční a vývojová toxicita
U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí
účinky na fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a
opicích byly pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic
v podobě atrezie folikulů, degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti
dělohy a ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve
varlatech, redukce spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při
plazmatické expozici odpovídající 25násobku systémové expozice u člověka.

Embryofetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů,
zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích
samic při plazmatických expozicích odpovídajících 5,5násobku systémové expozice u člověka. U
Stránka 28 z králíků se jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené
zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou ztrátu vrhů u 4 ze 6 březích
samic při plazmatické expozici odpovídající 3násobku systémové expozice u člověka. Léčba potkanů
sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥5 mg/kg/den, což se projevilo
zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná
osifikace hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici odpovídající
5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí
rozštěpu rtu při plazmatické expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra
při plazmatické expozici odpovídající 2,7násobku systémové expozice u člověka.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/den) byl hodnocen ve studii pre-a postnatálního vývoje u březích samic
potkanů. Při dávce >1 mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic během gestace a laktace,
nicméně až do dávky 3 mg/kg/den (očekávaná expozice >2,3x AUC pacientů s doporučenou denní
dávkou) nebyla pozorována žádná mateřská reprodukční toxicita. Snížení tělesné hmotnosti u potomků
bylo pozorováno během období před a po odstavení při dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj toxicity
nebyl pozorován při dávce 1 mg/kg/den (přibližná expozice ≥0,9x AUC pacientů s doporučenou denní
dávkou).