Kivexa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina

Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód:
J05AR02.

Mechanismus účinku:

Abakavir a lamivudin jsou nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy účinnými selektivními inhibitory replikace HIV-1 a HIV-2 lamivudin, jsou postupně metabolizovány intracelulárními kinázami na odpovídající 5 ́-trifosfát Lamivudin-TP a karbovir-TP inhibitory HIV-reverzní transkriptázy v inkorporaci jejich monofosfátové formy do řetězce virové DNA, což vede k ukončení tohoto řetězce.
Trifosfátové formy abakaviru a lamivudinu vykazují významně nižší afinitu k DNA-polymerázám
hostitelských buněk.

In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek lamivudinu a jiných antiretrovirotik didanosin, nevirapin a zidovudinantagonizován kombinací s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy emtricitabinem, stavudinem, tenofovirem nebo zidovudinem, s nenukleosidovým inhibitorem reverzní
transkriptázy
Antivirové působení in vitro

Bylo prokázáno, že abakavir i lamivudin inhibují replikaci laboratorních kmenů a klinických izolátů
HIV v mnoha typech buněk, včetně transformovaných T-buněčných linií, linií odvozených od
monocytů/makrofágů a primárních kultur aktivovaných lymfocytů z periferní krve
a monocytů/makrofágů. Koncentrace léčiva nutná k ovlivnění virové replikace z 50 % 50% inhibiční koncentrace
Průměrné hodnoty EC50 abakaviru byly pro laboratorní kmeny HIV-1IIIB a HIV-1HXB2 v rozmezí
1,4 až 5,8 μM. Střední nebo průměrné hodnoty EC50 lamivudinu byly pro laboratorní kmeny HIV-v rozmezí 0,007 až 2,3 μM. Pro laboratorní kmeny HIV-2 EC50 abakaviru v rozmezí 1,57 až 7,5 μM a průměrné hodnoty EC50 lamivudinu v rozmezí 0,16 až
0,51 μM.

Hodnoty EC50 abakaviru byly pro subtypy HIV-1 skupiny M subtypy skupiny O v rozmezí 0,022 až 1,21 μM a pro izoláty HIV-2 v rozmezí 0,024 až 0,49 μM.
V mononukleárních buňkách v periferní krvi byly hodnoty EC50 lamivudinu pro HIV-1 subtypy v rozmezí 0,001 až 0,170 μM, pro subtypy skupiny O byly tyto hodnoty v rozmezí 0,030 až 0,160 μM
a pro izoláty HIV-2 v rozmezí 0,002 až 0,120 μM.

Vzorky HIV-1 odebrané před zahájením léčby u dosud neléčených pacientů bez substituce
aminokyselin související s rezistencí byly hodnoceny s využitím multicyklického testu Virco
Antivirogram™ PhenoSense™ hodnoty EC50 lamivudinu 0,429 μM
Fenotypové analýzy citlivosti klinických izolátů získaných od pacientů dosud neléčených
antiretrovirotiky se subtypy viru HIV-1 skupiny M, non-B subtypu provedené ve třech studiích
ukázaly, že všechny viry byly plně citlivé jak na abakavir tak na lamivudin; jedna studie byla
provedena se 104 izoláty zahrnujícími subtypy A a A1 rekombinantní formy cpx 4z Abidžanu
Izoláty HIV-1 37 neléčených pacientů z Afriky a Asie byly citlivé na abakavir a na lamivudin byla změna 2,9 a 3,4násobně menší pro abakavir. Izoláty skupiny O od pacientů dosud neléčených
antiretrovirotiky testované na účinnost lamivudinu byly vysoce citlivé.

Kombinace abakaviru a lamivudinu prokázala v buněčné kultuře antivirovou účinnost proti izolátům
non-B subtypu a proti izolátům HIV-2 stejnou antivirovou účinnost jako proti izolátům subtypu B.

Rezistence

Rezistence in vivo
Izoláty HIV-1 rezistentní na abakavir byly vybrány in vitro z divokého kmene HIV-1 spojeny se specifickými změnami genotypu v oblasti RT kodonu a Y115Postupné pasážování při vzrůstající koncentraci léčiva vedlo k selekci dvojitých RT mutantů
65R/184V a 74V/184V nebo trojitých RT mutantů 74V/115Y/184V. Dvě mutace vedly k 7 až
8násobné změně citlivosti na abakavir a kombinace tří mutací vedly k více než 8násobné změně
citlivosti. Pasážování klinických izolátů RTMC rezistentních na zidovudin vedlo rovněž k selekci
mutace 184V.

Při rezistenci HIV-1 k lamivudinu dochází ke změně aminokyseliny M184I, nebo mnohem častěji
M184V, v blízkosti aktivního místa virové RT. Pasážování HIV-1 3TC vedlo ke značnému rychle byla selektována mutace RT M184I nebo V. IC50 pro divoký typ HXB2 je 0,24 až 0,6 μM,
zatímco IC50 pro HXB2 s mutací M184V je > 100 až 500 μM.

Antivirová léčba podle genotypové/fenotypové rezistence

In vivo rezistence M184V nebo M184I varianty vznikají u pacientů infikovaných HIV-1 léčených antiretrovirotiky
v režimu obsahujícím lamivudin.

Izoláty od většiny pacientů s virologickým selháním v režimu obsahujícím abakavir v pivotních
klinických studiích prokázaly buď to, že ke změnám výchozích hodnot v souvislosti s NRTI nedošlo
M184V nebo M184I byla vysoká a Y115F a K65R v přítomnosti abakaviru
Léčba

Abakavir +
CombivirAbakavir +
lamivudin +
NNRTI
Abakavir +
lamivudin + PI
PI/ritonavirCelkově
Počet
jednotlivců
282 1 094 909 2
3RþHW
YLURORJLFNêFK
VHOKiQt

Počet genotypů
dostávajících
léčbu
40 .5/9<09,7$031. Combivir je fixní kombinací lamivudinu a zidovudinu
2. Zahrnuta 3 nevirologická selhání a 4 nepotvrzená virologická selhání
3. Počet jednotlivců s
TAM mohou být selektovány, když jsou thymidinové analogy spojovány s abakavirem. V jedné
metaanalýze ze šesti klinických studií se TAM neobjevily v režimu obsahujícím abakavir bez
zidovudinu
Rezistence in vivo M184V nebo M184I varianty se vyskytují u pacientů infikovaných HIV-1 léčených antiretrovirotiky
v režimu obsahujícím lamivudin a tyto varianty vedou k vysokému stupni rezistence k lamivudinu. Na
základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci
antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální
antiretrovirové aktivitě těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě
nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby
NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě
lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není
dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.

Klinicky signifikantní snížení citlivosti na abakavir bylo prokázáno u klinických izolátů od pacientů
s nekontrolovanou virovou replikací, kteří byli předtím léčeni jinými nukleosidovými inhibitory a jsou
na ně rezistentní. Metaanalýza pěti klinických studií, kde ABC byl přidán pro intenzivnější léčbu
u 166 jednotlivců, 123 výchozí plazmatické hladiny HIV-1RNA [vRNA], počet buněk CD4+, počet a trvání dřívějších
antiretrovirových terapiísouvisel se snížením odpovědi ve 4. týdnu 24. týdne v kombinaci s A62V, V75I, F77L a F116Y zapříčiňují vysoký stupeň rezistence vůči abakaviru.

Výchozí mutace reverzní
transkriptázy

4. týden

QORJSURFHQWDY51$
åiGQpVDPRWQpNWHUiNROLYNWHUpNROLYVRXYLVHMtFt22 -0,82 32 %
NWHUpNROLYVRXYLVHMtFt19 -0,30 5 %
NWHUpNROLYPXWDFt28 -0,07 11 %

Fenotypová rezistence a zkřížená rezistence
Podmínkou fenotypové rezistence vůči abakaviru je výskyt M184V spolu s alespoň jednou mutací
selektovanou abakavirem nebo M184V s mnohočetnými TAM. Fenotypová zkřížená rezistence vůči
jiným NRTI pouze s mutací M184V nebo pouze s mutací M184I je omezená. Zidovudin, didanosin,
stavudin a tenofovir si proti takovým variantám HIV-1 zachovávají své antiretrovirové účinky.
Přítomnost M184V s K65R vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, tenofovirem, didanosinem
a lamivudinem, a M184V s L74V vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem, didanosinem
a lamivudinem. Přítomnost M184V s Y115F vede ke zkřížené rezistenci mezi abakavirem
a lamivudinem. Snadno dostupné algoritmy interpretace genotypové rezistence na léčivo a komerčně
dostupné testy citlivosti vedly ke stanovení klinických kriterií pro sníženou účinnost pro abakavir
a lamivudin jako samostatná léčiva, pomocí nichž je možné předpovědět citlivost, částečnou citlivost
nebo rezistenci. Tato předpověď je založena buďto na přímém měření citlivosti nebo na výpočtu
rezistence fenotypu HIV-1 na základě virového genotypu. Aby bylo podávání abakaviru a lamivudinu
účelné, je vhodné se řídit v současnosti doporučenými algoritmy rezistence.

Zkřížená rezistence mezi abakavirem nebo lamivudinem a antiretrovirotiky jiných tříd, jako např. PI
nebo NNRTI, je nepravděpodobná.

Klinické zkušenosti
Klinické zkušenosti s podáváním kombinace abakaviru a lamivudinu jednou denně jsou založeny
zejména na čtyřech studiích u dosud neléčených pacientů, CNA30021, EPZ104057 ACTG5202 a CNA109586
Klinické studie u pacientů dosud neléčených

Kombinace abakaviru a lamivudinu v jednodenním dávkovacím režimu podávaném 48 týdnů je
podpořena v multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii infikovanými dosud neléčenými dospělými pacienty. Byli to primárně asymptomatičtí HIV infikovaní
pacienti denně nebo 300 mg dvakrát denně v kombinaci s lamivudinem 300 mg jednou denně a 600 mg
efavirenzu jednou denně. Výsledky jsou shrnuty podle podskupin v následující tabulce.

Účinnost léčby v 48. týdnu ve studii CNA30021 podle výchozích kategorií HIV-1 a CD4 TLOVR ART dosud neléčení pacienti
ABC 1x denně +
3TC + EFV

ABC 2x denně + 3TC + EFV
Populace ITT-DQDOê]DPoměr HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
9ãLFKQL9êFKR]t< 100 000 kopií/ml
141/217 9êFKR]t> = 100 000 kopií/ml
112/167 9êFKR]t9êFKR]t9êFKR]t9êFKR]t9êFKR]t>< 50 kopií/ml
Všichni pacienti
372/384

Stejný klinický úspěch u obou režimů. Z těchto výsledků může být udělán závěr s 95% spolehlivostí, že skutečný rozdíl není
větší než 8,4 % ve prospěch dávkování dvakrát denně. Tento možný rozdíl je dostatečně malý, aby
vedl k celkovému závěru, že abakavir v dávkovacím režimu jednou denně není horší než abakavir
v dávkovacím režimu dvakrát denně.

U obou skupin, a to s dávkovacím režimem jednou a dvakrát denně, byl podobně nízký celkový výskyt virologického selhání analýzu byl přítomen trend vyššího výskytu mutací spojených s nukleosidovými inhibitory reverzní
transkriptázy u dávkovacího režimu jednou denně oproti dávkovacímu režimu abakaviru dvakrát
denně. Vzhledem k limitovaným údajům této studie nelze dojít k jednoznačnému závěru.

Údaje získané na základě některých srovnávacích klinických studií s přípravkem Kivexa, tj. HEAT,
ACTG5202 a ASSERT, jsou rozporné:

Studie EPZ104057 multicentrická studie, která trvala 96 týdnů. Primárním cílem studie bylo zhodnotit relativní účinnost
kombinace abakavir/lamivudin s lopinavirem/ritonavirem infikovaných HIV. Prvotní analýza účinnosti byla provedena ve 48. týdnu studie s pokračováním do
96. týdne klinické studie a zjistila se srovnatelná účinnost obou léčebných režimů. Výsledky jsou
shrnuty níže v tabulce.

Virologická odpověď odvozená od plazmatické hladiny HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, ITT populace
se zahrnutím změny M=F

Virologická odpověď
ABC/3TC + LPV/r
TDF/FTC + LPV/r
Týden 48 Týden 96 Týden 48 Týden Celková odpověď na léčbu dle výchozí hladiny HIV-2GSRY+,9-2GSRY+,9-
U obou léčebných režimů byla pozorována podobná virologická odpověď jednotlivými léčebnými režimy v týdnu 48: 0,39 %, 95% IS: -6,63;7,40
Studie ACTG 5202 byla multicentrická srovnávací randomizovaná dvojitě slepá, kdy byla pacientům
podávána kombinace emtricitabin/tenofovir nebo abakavir/lamivudin s otevřeným podáváním
efavirenzu nebo kombinace atazanavir/ritonavir u doposud neléčených pacientů infikovaných HIV-1.
Pacienti byli rozděleni na základě screeningového vyšetření plazmatické hladiny HIV-1 RNA do
skupiny s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 nebo do skupiny s hladinou ≥ 100 000 kopií/ml.

Interim analýza studie ACTG5202 odhalila, že při podávání kombinace léčiv abakavir/lamivudin bylo
u pacientů, u kterých byly při screeningovém vyšetření zjištěny hodnoty plazmatické HIV-1 RNA
≥ 100 000 kopií/ml, riziko virologického selhání statisticky signifikantně větší než při podávání
kombinace léčiv tenofovir/emtricitabin spolehlivosti: 1,46; 3,72, p = 0,0003> 1 000 kopií/ml v 16. týdnu nebo po 16. týdnu a před 24. týdnem, či jako hladina HIV-1 RNA
> 200 kopií/ml ve 24. týdnu studie nebo po 24 týdnech trvání studie. Komise pro monitorování
bezpečnosti doporučila, aby z důvodu výše zmíněných rozdílů v účinnosti byla u všech subjektů
s vysokou virovou náloží zvážena změna léčebného režimu. Subjekty klinických studií s nízkou
virovou náloží nebyly odslepeny a pokračovaly v klinické studii.

Analýza údajů získaných u pacientů neprokázala mezi skupinami pacientů užívajícími výše uvedená různá analoga nukleosidů backbonesuvedeny níže:

- 88,3 % pacientů s režimem abakavir/lamivudin oproti 90,3 % pacientů s režimem
tenofovir/emtricitabin při podávání kombinace atazanavir/ritonavir jako třetího léčiva, rozdíly
v léčbě -2,0 % - 87,4 % pacientů s režimem abakavir/lamivudin oproti 89,2 % pacientů s režimem
tenofovir/emtricitabin při podávání efavirenzu jako třetího léčiva, rozdíly v léčbě -1,8 % IS -7,5 %; 3,9 %
Studie CNA109586 s názvem ASSERT, která byla multicentrická otevřená randomizovaná
a srovnávala kombinace léčiv abakavir/lamivudin u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří nebyli doposud léčeni inhibitory reverzní
transkriptázy a u kterých nebyla alela HLA-B*5701 detekována. Výsledky jsou shrnuty v tabulce níže.

Virologická odpověď ve 48. týdnu u ITT populace při počtu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml,
parametry TLOVR
ABC/3TC + EFV Celková odpověď Odpověď při výchozí
HIV-1 RNA
<Odpověď při výchozí
HIV-1 RNA
≥ NRSL≥μO

abakavir/lamivudin při srovnání s kombinací léčiv tenofovir/emtricitabin v léčbě: 11,6 %, 95% IS: 2,2; 21,1
Klinické studie u pacientů dříve již léčených

Údaje ze dvou studií, CAL30001 a ESS30008, prokázaly, že u již dříve léčených pacientů má
přípravek Kivexa při podávání jednou denně srovnatelnou virologickou účinnost s kombinací 300 mg
abakaviru podávaného dvakrát denně spolu s 300 mg lamivudinu podávaného jednou denně nebo
150 mg lamivudinu dvakrát denně.

Ve studii CAL30001 bylo 182 pacientů dříve již léčených a s virologickým selháním randomizováno
k podání buď přípravku Kivexa nebo 300 mg abakaviru dvakrát denně spolu s 300 mg lamivudinu
jednou denně, v obou případech v kombinaci s tenofovirem a inhibitory proteázy nebo
nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, po dobu 48 týdnů. Bylo pozorováno srovnatelné
snížení HIV-1 RNA měřené jako průměrná plocha pod křivkou minus výchozí hodnota, což
naznačuje, že výsledky skupiny léčené přípravkem Kivexa nebyly horší než výsledky skupiny léčené
kombinací abakaviru s lamivudinem podávanou dvakrát denně versus -1,83 log10 kopií/ml, 95% CI -0,13; 0,3847 %ve studii byli zahrnuti pouze pacienti se střední zkušeností s předchozí léčbou a s nevyvážeností virové
nálože spolu s přerušením léčby mezi větvemi studie, měly by být výsledky interpretovány
s opatrností.

Ve studii ESS30008 bylo 260 pacientů s virologickou supresí dosaženou v režimu obsahujícím
300 mg abakaviru a 150 mg lamivudinu, oba podávené dvakrát denně, a inhibitory proteázy nebo
nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy randomizováno k pokračování v tomto režimu nebo
ke změně režimu na přípravek Kivexa spolu s inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory
reverzní transkriptázy po 48 týdnů. Výsledky po 48 týdnech ukázaly, že skupina léčená přípravkem
Kivexa byla spojena s podobným virologickým výsledkem s abakavirem a lamivudinem podle proporce subjektů s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml CI -2,7; 13,5
Skóre genotypové senzitivity abakavir/lamivudin stanoveno. Poměr již dříve léčených pacientů ve studii CAL30001 s HIV-RNA
< 50 kopií/ml ve 48. týdnu stanovený podle skóre genotypové senzitivity při optimalizované základní
terapii definovaných IAS-USA spojených s rezistencí na abakavir nebo lamivudin a rezistencí na více
nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy a počtu mutací ve výchozím stavu na léčebnou
odpověď. Hodnoty skóre genotypové senzitivity získané z reportů Monogram přiřazené citlivým
virům byly 1-4 v závislosti na počtu léků použitých při léčebném režimu a virům se sníženou citlivostí
byla přiřazena hodnota 0. Hodnoty skóre genotypové senzitivity ve výchozím stavu nebyly získány
u všech pacientů. Poměr pacientů s hodnotami skóre genotypové senzitivity < 2 nebo ≥ 2 byl v obou
skupinách CAL30001 s abakavirem dávkovaným jednou denně nebo dvakrát denně podobný a ve
48. týdnu bylo dosaženo úspěšného snížení < 50 kopií/ml.

Poměr pacientů v CAL30001 s < 50 kopiemi/ml ve 48. týdnu podle skóre genotypové senzitivity
při optimalizované základní terapii a počet mutací ve výchozím stavu

ABC/3TC FDC 1x denně

Počet mutací ve výchozím stavuABC 2x
denně + 3TC
1x denně
*66RSWLPDOL]RYDQp
]iNODGQt
WHUDSLL
Všichni
pacienti
- 1 2 - 5瀀慣≤ 2 ㄰一> 2 29/56 Není známo 8/14 Všichni
pacienti
47/94 nenukleosidových inhibitorů
�慪byly získány pouze u části pacientů v rámci screeningu ve výchozím stavu, stejně jako u pacientů
splňujících kritéria virologického selhání. Částečné údaje získané u části pacientů ze studie
CNA30021 jsou uvedeny v tabulce níže, jejich interpretace však musí být provedena s opatrností.
Hodnoty skóre genotypové citlivosti byly přiřazeny každému pacientovi s použitím algoritmu
genotypové lékové rezistence ANRS 2009 HIV-1. Každému léčivu, u kterého je předpokládána
citlivost, byla přiřazena hodnota 1 a léčivům, u kterých algoritmus ANRS předpovídá rezistenci, byla
přiřazena hodnota 0.

Poměr pacientů ve studii CNA30021 s < 50 kopiemi/ml ve 48. týdnu podle skóre genotypové
senzitivity při optimalizované základní terapii a počet mutací ve výchozím stavu

ABC 1x denně + 3TC 1x denně + EFV 1x denně
Počet mutací ve výchozím stavuABC 2x
denně + 3TC
1x denně +
EFV 1x
denně
6NyUH
JHQRW\SRYp
FLWOLYRVWLRSWLPDOL]RYDQp
]iNODGQt
WHUDSLL
Všichni
pacienti
- 1 2 - 5瀀慣≤ 2 > 2 58/119 Všichni
pacienti
60/125
Pediatrická populace
Srovnání režimů zahrnujících dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně oproti dávkování
dvakrát denně bylo provedeno v rámci randomizované multicentrické kontrolované studie
pediatrických pacientů infikovaných HIV. 1 206 pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 17 let
zahrnutých do studie ARROW Světové zdravotnické organizace základě jejich rozmezí tělesné hmotnosti. Po 36 týdnech režimu zahrnujícího abakavir a lamivudin
dvakrát denně bylo 669 vhodných jedinců randomizováno buď na pokračování v dávkování dvakrát
denně nebo na přechod na dávkování abakaviru a lamivudinu jednou denně po dobu alespoň dalších
96 týdnů. V rámci této populace 104 pacientů s tělesnou hmotností alespoň 25 kg dostávalo 600 mg
abakaviru a 300 mg lamivudinu jako přípravek Kivexa jednou denně s mediánem trvání expozice
596 dnů.

V rámci 669 jedinců randomizovaných v této studii prokázáno, že skupina s dávkováním abakaviru/lamivudinu jednou denně byla noninferiorní ke
skupině s dávkováním dvakrát denně podle předem specifikovaného noninferioritního cíle -12 % pro
primární výstup < 80 kopií/ml ve 48. týdnu i v 96. týdnu limity noninferioritního cíle. Analýzy podskupin testující heterogenitu dávkování jednou denně proti dvakrát
denně neprokázaly při randomizaci významný vliv pohlaví, věku nebo virové nálože. Závěry
podporují noninferioritu bez ohledu na metodu analýzy.

U 104 pacientů, kteří dostávali přípravek Kivexa, včetně těch, kteří měli tělesnou hmotnost mezi 40 kg
a 25 kg, byla virová suprese podobná.