Kaletra Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémové užití, antivirotika kléčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05ARMechanismus účinku
Antivirový účinek přípravku Kaletra je dán lopinavirem. Lopinavir je inhibitor HIV-1aHIV-proteáz. Inhibice HIV proteázy brání štěpenígag-pol polyproteinu, které vede ktvorbě nezralého,
neinfekčního viru.
Projevy na elektrokardiogramu
QTcF interval byl hodnocen vrandomizované, placebemaléčivou látkou 400mgdenněhorní hranici spolehlivostiužívajících dávku LPV/r 400/100mgdvakrát denněa13,1 uplaceba vporovnání s15,8 upacientů,
užívajících supraterapeutické dávky LPV/r 800/200mgdvakrát denně. Indukované prodloužení QRS
intervalu z6msna 9,5msspolu svysokými dávkami lopinaviru/ritonaviru denněpřibližně 1,5a3krát vyšší než ty, jež byly vustáleném stavu pozorovány při doporučeném dávkování
LPV/r jednou nebo dvakrát denně. Užádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o60msoproti
výchozímu stavu nebo kpřekročení QTcF intervalu nad potenciálníklinicky významnou hranici
500ms.
Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno usubjektů užívajících lopinavir/ritonavir ve
stejné studii ve Dni 3. Průměrné změny oproti výchozím hodnotám PR intervalu se pohybovaly od
11,6msdo 24,4msběhem 12hodinového intervalu po podání dávky. Maximální PR interval
dosahoval 286ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně
Antivirová aktivita in vitro
Antivirová aktivita lopinaviruin vitroproti laboratorním i klinickým kmenům HIV byla hodnocena
uakutně infikovaných linií lymfoblastůalymfocytů periferní krve. Bez přítomnosti lidského séra byla
průměrná IC50lopinaviru proti pěti různým laboratorním kmenům HIV-1 19nM. Průměrná IClopinaviru proti HIV-1IIIBvbuňkách MT4 byla 17nM při absenci, respektive 102nM při přítomnosti
50% lidského séra. Při absenci lidského séra byla průměrná IC50lopinaviru 6,5nM oproti řadě
klinických izolátů HIV-Rezistence
Invitro selekce rezistentních kmenů
In vitrobyly selektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na lopinavir. HIV-1 byl pasážován in
vitroslopinavirem samotnýmaslopinavirem spolu sritonavirem vkoncentracích představujících šíři
plazmatických koncentrací,které byly pozorovány během léčby přípravkem Kaletra. Genotypická
afenotypická analýza virů selektovaných při těchto pasážích naznačuje, že přítomnost ritonaviru
vtěchto koncentracích neovlivňuje měřitelně selekci virů rezistentních na lopinavir. Celkově
charakterizace in vitrofenotypické zkřížené rezistence mezi lopinaviremaostatními inhibitory
proteázy naznačuje, že snížená citlivost na lopinavir korelovala úzce se sníženou citlivostí na ritonavir
aindinavir, avšak nekorelovala úzce se sníženou citlivostí na amprenavir, sachinaviranelfinavir.
Analýza rezistence uARV-naivních pacientů
Vklinických studiích somezeným počtem analyzovaných izolátů nebyl rozvoj rezistence klopinaviru
pozorován udříve neléčených pacientů, kteří při vstupu do studienevykazovali významnou rezistenci
vůči proteázovým inhibitorům. Další informace naleznete vníže uvedeném detailním popisu
klinických studií.
Analýza rezistence upacientů se zkušeností sléčbou PI
Selekce rezistentních kmenů na lopinavir byla upacientů, unichž selhala předchozí terapie
proteázovým inhibitorem, popsána díky rozboru longitudinálních izolátů, získaných od 19subjektů se
zkušeností sléčbou proteázovým inhibitorem ve 2 studiích fáze IIajedné studie fáze III, ukterých
došlo buď kinkompletní virologické supresi,nebo kopětovnému pomnožení viru po předchozí
odpovědi na přípravek Kaletra,akteří vykazovali narůstající in vitrorezistenci mezi stavem výchozím
astavem po opětovném pomnožení viru ve fenotypické citlivosti klopinaviruvýchozí izoláty vykazovaly závažné mutace asociované sproteázovým inhibitorem, avšak jejich
citlivost na lopinavir ve výchozím stavu byla méně než 40násobně snížená. Mutace V82A, I54V
aM46I se objevovaly nejčastěji. Byly také pozorovány mutace L33F, I50VaV32I vkombinaci
sI47V/A. Na těchto 19izolátech lze vidět 4,3násobný vzestup IC50 ve srovnání svýchozími izoláty
Genotypické koreláty snížené fenotypické citlivosti na lopinavir uvirů selektovaných jinými
inhibitory proteázybyla hodnocena antivirová aktivita lopinaviruin vitroproti 112klinickým izolátům
získaných od pacientů, ukterých selhala léčba jedním nebo více inhibitory proteázy. Vrámci tohoto
panelu byly zjištěny následující mutace HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na
lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V,
V82A/F/T, 184VaL90M. Střední EC50 lopinaviru proti izolátům smutacemi vpočtu 0–3, 4–5, 6–a8–10 uvýše uvedených poloh aminokyselin byl 0,8; 2,7; 13,5a44,0x vyšší než EC50proti divokému
typu HIV. Všech 16virů, které vykazovaly více než 20násobnou změnu citlivosti, obsahovalo mutace
na polohách aminokyselin 10, 54, 63 plus 82 a/nebo 84. Navíc obsahovaly medián 3mutací
aminokyselin vpolohách 20, 24, 46, 53, 71a90. Mimo mutací popsaných výše byly uizolátů,
získaných po opětovném pomnožení viru, vykazujících sníženou citlivost na lopinavir, pozorovány
také mutace V32IaI47A,ato upacientů se zkušeností sléčbou proteázovým inhibitorem, kteří byli
léčeni přípravkem Kaletra,aupacientů léčených přípravkem Kaletra, ukterých došlo kreboundu
I47AaL76V.
Závěry týkající se relevance určitých mutací nebo mutačních vzorců se mohou při získání dalších
údajů dále měnit, pro analýzu výsledků rezistenčních testů se proto doporučuje seznámit se vždy se
současnými interpretacemi.
Antivirová aktivita přípravku Kaletraupacientů, unichž selhala terapie inhibitory proteázy
Klinická významnost snížené citlivosti na lopinavir in vitrobyla studována hodnocením virologické
odpovědi na léčbu přípravkem Kaletra, pokud jde ovýchozí genotypafenotyp, u56 pacientů, unichž
selhala předchozí léčba řadou inhibitorů proteázy. EC50lopinaviru proti 56výchozím virovým
izolátům byla 0,6–96x vyšší než EC50 proti divokému typu HIV. Po 48týdnech léčby přípravkem
Kaletra, efavirenzemanukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy byla pozorována nálož
plazmatické HIV RNA 400kopií/ml u93% snížené výchozí citlivosti na lopinavir <10x, 10–40xa>40x. U91% uvedených mutací HIV proteázy, které měly vztah ke snížené citlivosti na lopinavir in vitro. Protože
tito pacienti nebyli předtím vystaveni ani přípravku Kaletra,ani efavirenzu, část této odpovědi může
být přičtena antivirové účinnosti efavirenzu,ato zejména upacientů, ukterých se vyskytuje virus
vysoce rezistentní na lopinavir. Studie neobsahovala kontrolní větev pacientů, kteří neužívali
přípravek Kaletra.
Zkřížená rezistence
Působení jiných proteázových inhibitorů vůči izolátům, díky němuž se upacientů se zkušeností
sléčbou proteázovými inhibitory po léčbě přípravkem Kaletra vyvinula vzrůstající rezistence na
lopinavir:Přítomnost zkřížené rezistence na jiné proteázové inhibitory byla zkoumána u18izolátů,
získaných po opětovném pomnožení viru, které vykazovaly vývin rezistence na lopinavir vprůběhu
3studií fáze IIajedné studie fáze III spřípravkem Kaletra upacientů se zkušeností sléčbou
proteázovým inhibitorem. Průměrné zvýšení IC50lopinaviru bylo utěchto 18výchozích izolátů
6,9násobnéauizolátů, získaných po opětovném pomnožení viru 63násobné, vporovnání sdivokým
typem viru. Obecně lze říci, že izoláty, získané po opětovném pomnožení viru buď zůstávaly beze
změn rezistence na indinavir, sachinaviraatazanavir. Byl zaznamenán mírný pokles vaktivitě amprenaviru
sprůměrným vzestupem IC50 od 3,7násobného vzestupu uvýchozích izolátů do 8násobného vzestupu
uizolátů, získaných po pomnožení viru. Izoláty snezměněnou citlivostí na tipranavir vykazovaly
vprůměru 1,9násobné zvýšení IC50uvýchozích izolátůa1,8násobné zvýšení IC50uizolátů, získaných
po opětovném pomnožení viru, ve srovnání sdivokým typem viru. Pro další informace ohledně
užívání tipranaviru, včetně genotypických známek odpovědi na léčbu na lopinavir rezistentní infekce
HIV-1 odkazujeme na souhrn údajů opřípravku Aptivis.
Klinické výsledky
Vkontrolovaných studiích spřípravkem Kaletra trvajících 48 až 360 týdnů byly sledovány účinky
přípravku Kaletra hladiny HIV RNAapočet CD4+ T-buněkUžití udospělých osob
Pacienti, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky
Studie M98-863 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s653 pacienty, dosud neléčenými
antiretrovirotiky, ve které se hodnotila léčba přípravkem Kaletrasrovnání skombinací nelfinaviru výchozí počet CD4+ T-buněk byl 259 buněk/mm3 plazmatická koncentrace HIV-1 RNA byla 4,9 log10kopií/ml Tabulka Výsledky vtýdnu 48: studie M98-Kaletra výchozí hodnotě
* intent to treat analýza hodnotami považují za případy svirologickým selháním
† p<0,Stotřináct pacientů léčených nelfinavirema74 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem mělo při
léčbě od 24. do 96. týdne nálož HIV RNA vyšší než 400 kopií/ml. Ztěchto pacientů byly upacientů léčených nelfinavirema51 pacientů léčených lopinavirem/ritonavirem získány izoláty, které
bylo možno pomnožit pro testování rezistence. Rezistence vůči nelfinaviru, jež je definována
přítomností D30N nebo L90M mutace proteázy, byla pozorována u41 z91 pacientů Rezistence vůči lopinaviru, jež je definována přítomností jakékoli primární mutace nebo mutace
aktivního místa proteázy lopinaviru bylo potvrzeno fenotypovou analýzou.
Přetrvávající virologická odpověď na léčbu přípravkem Kaletranukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázyKaletra 200/100mgdvakrát denně nebo 400/200mgdvakrát denněa72.týdnem převedeni do otevřené fáze studie, kdy užívali přípravek Kaletra vdávce 400/100mg
dvakrát denně. Třicet devět pacientů vystoupili zdůvodu nežádoucích účinků, přičemž vjednom ztěchto případů došlo kúmrtí pacienta.
Studii dokončilo 61pacientů dvakrát denněTabulka Výsledky vtýdnu 360: studie M97-Kaletra výchozí hodnotě
Vprůběhu 360 týdnů léčby byly genotypové analýzy virových izolátů úspěšně provedeny u19 zpacientů spotvrzenou náloží HIV RNAvyšší než 400 kopií/ml, přičemž nebyla odhalena žádná
primární mutace nebo mutace aktivního místa proteázy 48, 50, 52, 84a90Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky
M97-765 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, která hodnotila přípravek Kaletravedvou
dávkovacích hladinách již byli léčeni jedním inhibitorem proteázy, avšak dosud nebyli léčeni nenukleosidovými inhibitory
reverzní transkriptázy. Střední výchozí počet CD4buněk byl 349buněk/mm3Tabulka Výsledky vtýdnu 24: studie M97-Kaletra 400/100mg
výchozí hodnotě
*intent to treat analýza, vníž se pacienti schybějícími hodnotami považují za případy svirologickým
selháním
M98-957 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila přípravek Kaletravedvou
dávkovacích hladinách léčeni více inhibitory proteázy, avšak dosud nebyli léčeni nenukleosidovými inhibitory reverzní
transkriptázy. Mezi 24.a48.týdnem byli pacienti randomizovaní pro dávku 400/100mgpřevedeni na
dávku 533/133mg. Střední výchozí počet CD4buněk byl 220buněk/mm3Tabulka Výsledky vtýdnu 48: studie M98-Kaletra výchozí hodnotě
*intent to treat analýza, vníž se se pacienti schybějícími hodnotami považují za případy
svirologickým selháním
Užití vpediatrii
M98-940 byla otevřená studie, která hodnotila tekutou formu přípravku Kaletrau100dětských
pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirotiky byli randomizováni do skupin, kde dostávali 230mglopinaviru/57,5mgritonaviru na m2,nebo
300mglopinaviru/75mgritonaviru na m2. Pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky dostávali ještě
inukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Pacienti, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky,
dostávali nevirapinaaž dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy. Po třech týdnech léčby
byla ukaždého pacienta hodnocena bezpečnost, účinnostafarmakokinetický profil těchto dvou
dávkovacích režimů. Poté pokračovali všichni pacienti vléčbě dávkou 300/75mgna m2. Průměrný
věk pacientů byl 5let apacientů bylo ve věku 1 roku nebo méně než 1rok. Průměrný výchozí počet CD4+ T-buněk byl
838buněk/mm3aprůměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 4,7log10kopií/ml.
Tabulka Výsledky vtýdnu 48: studie M98-V minulosti
antiretrovirotikyneléčení
antiretrovirotiky
*intent to treat analýza, vníž se se pacienti schybějícími hodnotami považujíza případy
svirologickým selháním
Studie P1030 byla otevřeným hodnocením zjišťujícím dávku, posuzujícím farmakokinetický profil,
snášenlivost, bezpečnostaúčinnost přípravku Kaletra,perorální roztok vdávce 300mg
lopinaviru/75mgritonaviru na m2 dvakrát denně plus 2 NRTIs ukojenců sinfekcí HIV-1 ve věku ≥dnů až <6 měsíců. Při zahájení studie bylmedián amediánTabulka Výsledkyvtýdnu 24: studie PVěk: ≥14 dnů
až<6 týdnů
až<6 měsíců
–1%Studie P1060 byla randomizovaným kontrolovaným hodnocením terapie nevirapinem vporovnání
slopinavirem/ritonavirem usubjektů ve věku 2až 36 měsíců. Tyto subjekty měly infekci HIV-aběhem těhotenství byly prevence přenosu infekce zmatky na dítě. Kombinace lopinavir/ritonavir bylapodávánadvakrát
denně vdávce 16/4mg/kg usubjektů ve věku 2měsíce až <6 měsíců, vdávce 12/3mg/kg usubjektů
ve věku ≥6měsícůaohmotnosti <15kg, vdávce 10/2,5mg/kg usubjektů ve věku ≥6 měsíců
aohmotnosti ≥15kg až <40kg, nebo vdávce 400/100mgusubjektů ohmotnosti ≥40kg. Dávky
uterapie nevirapinem byly 160–200mg/m2jednou denně po dobu 14dnů, pak 160–200mg/mkaždých 12 hodin. Vobou léčebných ramenech byl podáván zidovudin 180mg/m2každých 12 hodin
alamivudin 4mg/kg každých 12 hodin. Mediándobysledování byl 48týdnů vkohortě Ia72týdnů
vkohortě II. Mediánvěkupři vstupu do studie byl 0,7roku, mediánpočtuCD4 T-buněk byl
1147buněk/mm3, medián množství CD4T-buněk byl 19%amediánhodnotyHIV-1 RNA
byl>750000kopií/ml. U13subjektů svirovým selháním ve skupině lopinavir/ritonavir, unichž byly
kdispozici údaje orezistenci, nebyla zjištěna rezistence na lopinavir/ritonavir.
Tabulka Výsledky vtýdnu 24: studie PKohorta IKohorta II
ÍVŮe1ŘŽeHJHeOV1ŘŽeH
selhání*
21,7%39,6%19,3%40,*definováno jako potvrzená hladina HIV-1 RNA vplasmě >400 kopií/ml ve 24. týdnu nebo vzestup
virové nálože kombinující rozdíly vléčbě ve věkových skupinách, vážená přesností odhadu vkaždé věkové skupině
p=0,015 Studie CHER byla randomizovaná, otevřená studie srovnávající 3 strategie léčby časnou léčbu po dobu 40 týdnů nebo časnou léčbu po dobu 96 týdnůinfekcí HIV-1. Při léčbě byl podáván zidovudin plus lamivudin plus 300mglopinaviru/75mg
ritonaviru na m2dvakrát denně až do věku 6 měsíců, pak 230mglopinaviru/57,5mgritonaviru na mdvakrát denně. Nebyly hlášeny žádné případy selhání připisované toxicitě omezující léčbu.
Tabulka Poměr rizik pro úmrtí nebo selhání terapie první linie ve vztahu
k odložené léčbě ART: studie CHER
Rameno 40 týdnů selhání terapie*0,3190,*selhání je definováno jako klinická, imunologická progrese onemocnění, virologické selhání nebo
toxicita omezující ART
p=0,0005