Juluca Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR21

Mechanismus účinku

Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových
postupů integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny cyklus HIV.

Rilpivirin je diarylpyrimidin nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy Účinnost rilpivirinu je způsobena nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy Rilpivirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, β a γ.

Farmakodynamické účinky

Antivirová účinnost v buněčných kulturách
IC50 pro dolutegravir proti různým laboratorním kmenům byla 0,5 nmol za použití PBMC; za použití
MT-4 buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez
velkého rozdílu mezi subtypy; v panelu 24 izolátů HIV-1 subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O
byla průměrná hodnota IC50 0,2 nmol 0,18 nmol
Rilpivirin vykazoval účinnost proti laboratorním kmenům divokého typu viru HIV-1 v skutečně
infikovaných T-buněčných liniích s mediánem IC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM in vitro vykázal omezenou účinnost proti HIV-2 s hodnotou IC50 v rozmezí 2 510 až 10 830 nM.
U rilpivirinu se prokázala také antivirová účinnost proti širokému spektru HIV-1 primárních izolátů
skupiny M skupiny O s IC50 v rozmezí 2,88 až 8,45 nM.

Účinky lidského séra a sérových proteinů
Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna dolutegraviru 75násobná, což vedlo
k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 μg/ml.

Snížení antivirové účinnosti rilpivirinu bylo pozorováno v přítomnosti 1 mg/ml alfa-1-kyselého
glykoproteinu, lidského sérového albuminu o koncentraci 45 mg/ml a 50% lidského séra, což
prokazuje poměr mediánů IC50 1,8; 39,2, resp. 18,5.

Rezistence

Rezistence in vitro
Pro zhodnocení rezistence in vitro bylo použito sériové pasážování. U dolutegraviru se vybrané
mutace se substitucí na pozicích S153Y a F během 112denního pasážování laboratorních kmenů
HIV-1 IIIB objevovaly pomalu. Tyto mutace nebyly selektovány u pacientů léčených dolutegravirem
v klinických studiích. Při použití kmene NL432 byly selektovány mutace integrázy E92Q [násobná
změna s dříve existující rezistencí k raltegraviru
V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypu B byla u všech 5 izolátů 20 týdnů dáleintegrázová substituce R263K u jednoho izolátu a G118R u dvou izolátů. R263K byla v klinickém
programu fáze III hlášena od dvou již dříve antiretrovirotiky léčených, INI dosud neléčených
jednotlivých jedinců se subtypy B a C, avšak bez vlivu na citlivost k dolutegraviru in vitro. G118R
snižuje citlivost k dolutegraviru při cílené mutagenezi dostávajících dolutegravir v programu fáze III.

Primární mutace pro raltegravir/elvitegravir neovlivňují jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené
mutagenezi k těmto primárním mutacím mutace spojené s inhibitory integrázy nezměněna na úrovni divokého typu. V případě mutací Q148 je zvyšování FC dolutegraviru
pozorováno se zvýšením počtu sekundárních mutací. Vliv mutace Q148 vitro pokusy s pasážováním kmenů s cílenou mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NLs cílenou mutací N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence přibližně 1různé sekundární mutace s následným zvýšením FC na hodnoty > 10.

Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.

Kmeny rezistentní k rilpivirinu byly vyselektovány v buněčných kulturách počínaje divokým typem
HIV-1 různých původů a subtypů až po NNRTI rezistentní HIV-1. Nejčastěji pozorované
aminokyselinové mutace, které se vyskytly, zahrnovaly: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F,
Y181C, H221Y, F227C a M230I. Rezistence k rilpivirinu byla stanovena jako násobná změna
v hodnotě EC50
Rezistence in vivo
Během 48 týdnů v souhrnu studií SWORD-1 splnily kritéria virologického selhání vedoucího k ukončení léčby kombinací dolutegraviru a rilpivirinu a dva subjekty, které pokračovaly v léčbě stávajícím
antiretrovirovým režimem kombinaci dolutegraviru s rilpivirinem, viz tabulka 3. E138E/A a M230M/L, substituce spojené
s NNRTI byly v době ukončení léčby detekovány u tří a u dvou subjektů.

Tabulka 3: Souhrn rezistencí podle lékové skupiny u subjektů ze studií SWORD
s potvrzeným virologickým selháním vedoucím k ukončení léčby, ze skupin s časnou i pozdní
změnou léčby

Režim léčby /
Délka
expozice
HIV-1 RNA Mutace podle lékové skupiny
INI NNRTI
SVWDTG+RPV /
UNSG193E G193E DTG+RPV /
059 ⠀㌶. týden,
UNSåiGQp žádné žádné K101K/E DTG+RPV /
ᆭDTG+RPV /
UNSN155N/H
G163G/R
V151V/I
DTG+RPV /
E138E/A
DTG+RPV /
UNSND žádné NR K103N DTG+RPV /
㄰㔀 
280  
DTG+RPV /
UNSG193E NR K101E, E138A
K101E,
E138A,
M230M/L
Režim léčby /
Délka
expozice
HIV-1 RNA Mutace podle lékové skupiny
INI NNRTI
SVWDTG+RPV /
118
230
UNSE157Q
G193E,
T97T/A
E157Q,
G193E
žádné M230M/L DTG+RPV /
⠀ᆪ㘀. týden,
UNSNR NR NR
E138A,
L100L/I
* 唀** CVW byla splněna, když byla virová nálož měřená po 1. dnu studie ve 2 konsekutivních
stanoveních ≥ 50 kopií/ml, a při druhém z nich > 200 kopií/ml.
*** Základní stanovení poskytuje jen genotypová data, nikoli fenotypová.

CAR = stávající antiretrovirový režim; DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirin
SVW = podezření na splnění kritérií virologického selhání pro ukončení léčby; CVW = potvrzené
splnění kritérií virologického selhání pro ukončení léčby; BL = výsledky testů rezistence při zařazení
do studie; VW = výsledky testů rezistence v době dosažení CVW; UNS = neplánovaná návštěva
krve; žádné = nebyla pozorována žádná rezistence; NR = data nejsou reportována kvůli selhání testu
nebo nedostupnosti vzorku.

U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázích IIb a III nebyl pozorován
vývoj rezistence ke skupině inhibitorů integrázy nebo k NRTI
U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou inhibitorů integrázy SAILING48 týdnůzákladním režimem s maximem FC 1,93; jeden jedinec měl polymorfní integrázovou substituci V151V/I s maximem FC
0,92 a jeden jedinec měl preexistující integrázové mutace a předpokládá se, že byl již dříve léčen
inhibitorem integrázy nebo byl při přenosu nakažen virem rezistentním k inhibitorům integrázy.
Mutace R263K byla selektována také in vitro
Podle souhrnné analýzy rezistence ve 48. týdnu z klinických studií fáze III provedených u dříve
neléčených pacientů mělo 62 o rezistenci na počátku a v době selhání. V této analýze byly mutace spojené s rezistencí k NNRTI, které se vyvinuly alespoň při 2 virologických selháních rilpivirinu: V90I, K101E, E138K,
E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I na
počátku neovlivňovala odpověď. Substituce E138K se objevila nejčastěji během léčby rilpivirinem
obvykle v kombinaci se substitucí M184I. V analýze ve 48. týdnu mělo 31 ze 62 virologických selhání
rilpivirinu současně RAM k NNRTI a NRTI; 17 z těchto 31 mělo kombinaci E138K a M184I.
Nejčastější mutace byly totožné v analýzách ve 48. týdnu a v 96. týdnu. Podle souhrnné analýzy od
48. do 96. týdne se vyskytlo 24
Zkřížená rezistence

INI cíleně mutované viry
Účinnost dolutegraviru byla stanovena proti panelu 60 INI rezistentních cíleně mutovaných virů
HIV-1 T66K, I151L a S153Y vykázaly více než dvojnásobné snížení citlivosti k dolutegraviru 2,3násobné až 3,6násobné od porovnáníE92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R nebo K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Qa substituce na E138/G140/Q148 vykázaly více než dvojnásobné snížení citlivosti k dolutegraviru

NNRTI cíleně mutované viry
V panelu 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou aminokyselinovou substitucí na
pozici RT spojenou s NNRTI rezistencí zahrnujícím nejčastěji nacházené K103N a Y181C vykázal
rilpivirin antivirovou účinnost aminokyselinové substituce spojené se ztrátou citlivosti k rilpivirinu byly: K101P, Y181I a Y181V.
Substituce K103N nevedla sama o sobě ke snížení citlivosti k rilpivirinu, ale kombinace K103N
a L100I vedla k sedminásobnému snížení citlivosti k rilpivirinu.
Po zvážení všech dostupných in vitro a in vivo údajů ovlivňují účinek rilpivirinu pravděpodobně
následné aminokyselinové substituce, jsou-li přítomné na počátku: K101E, K101P, E138A, E138G,
E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I nebo
M230L.

Rekombinantní klinické izoláty
Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo
analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir měl ˂ 10 FC proti 94 % ze 705 klinických
izolátů.

Rilpivirin si zachoval citlivost izolátů rezistentních k efavirenzu a/nebo nevirapinu.

Dříve neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-V 96. týdnu souhrnné analýzy virologických selhání s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml
a rezistencí k rilpivirinu
Účinky na EKG

Vliv rilpivirinu v doporučené dávce 25 mg jednou denně na interval QTcF byl hodnocen
v randomizované placebem a aktivně studii u 60 zdravých dobrovolníků s 13 měřeními v rovnovážném stavu během 24 hodin. Rilpivirin
v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc.

Při hodnocení supraterapeutických dávek rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně
u zdravých dobrovolníků byly maximální průměrné rozdíly časově shodné spolehlivostiPodání rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v rovnovážném stavu vedlo k navýšení
průměrné Cmax přibližně 2,6násobně, resp. 6,7násobně, oproti průměrné Cmax pozorované
s doporučenou dávkou rilpivirinu 25 mg jednou denně
Pro dolutegravir nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na QTc interval u dávek přesahujících
klinickou dávku přibližně trojnásobně.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost při přechodu z antiretrovirového režimu NNRTI nebo PIhodnoceny ve 2 identických 48týdenních randomizovaných otevřených multicentrických
noninferiorních studiích v paralelním uspořádání SWORD-1 byli zařazeni, pokud dostávali jejich první nebo druhý antiretrovirový režim bez anamnézy
virologického selhání, nebylo-li podezření na rezistenci nebo známá rezistence k jakémukoli
antiretrovirotiku a byli stabilně suprimováni screeningem. Jedinci byly randomizováni 1:1, aby pokračovali v jejich CAR nebo jim byla léčba
změněna na dvousložkový režim dolutegravir+ rilpivirin podávaný jednou denně. Primárním
ukazatelem účinnosti ve studiích SWORD byl podíl jedinců s hladinou HIV-1 RNA v plazmě
˂50 kopií/ml ve 48. týdnu
Podle souhrnné analýzy byly charakteristiky podobné mezi léčebnými rameny s mediánem výchozího
věku jedinců 43 let jiných než bělochů, a 77 % bylo CDC třídy A. Medián počtu CD4+ buněk byl asi 600 buněk/mms 11 % jedinců majícími počet CD4+ buněk méně než 350 buněk/mm3. Podle souhrnné analýzy
dostávalo před randomizací 54 % jedinců NNRTI, 26 % PI a 20 % INI jako výchozí třetí léčivo.

Souhrnná primární analýza prokázala, že dolutegravir + rilpivirin jsou noninferiorní ke CAR s tím, že
95 % jedinců v obou ramenech dosáhlo primárního výsledku ˂ 50 kopií/ml HIV-1 RNA ve 48. týdnu
podle Snapshot algoritmu
Primární výstupy a jiné výsledky souhrnu studií SWORD-1 a SWORD-2 jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Virologické výstupy z randomizované léčby ve 48. týdnu algoritmus
Souhrnné údaje SWORDaDTG + RPV 
N = n CAR 
N = n HIVRozdíl vBez virologické odpovědi** 3 DůvodyÚdaje v okně ne < 50 kopií/ml 0 2 Ukončení kvůli nedostatečné účinnosti 2 Ukončení z jiných důvodů, když ne < 50 kopií/ml 1 Změna ART 0 1 Bez virologických údajů ve 48.DůvodyUkončení účasti ve studii/užívání studovaného
léku kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí 17 UkončeníChybějící údaje při návštěvě, ale stále ve studiiHIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle výchozích charakteristik 
n/N Výchozí hodnota CD4+ < 350 51/58 Výchozí třetí třída léčby
INI 99/105 Pohlaví
Muži 375/Rasa
Běloši 395/421 Věk < 50 350/366 ≥ 50 136/147 * Upraveno podle výchozích stratifikačních faktorů a posuzováno s použitím noninferiorního
limitu – 8 %.
** Noninferiorita dolutegraviru plus rilpivirinu k CAR v podílu jedinců klasifikovaných jako
virologicky neodpovídající byla prokázána s použitím noninferiorního limitu 4 %. Upravený
rozdíl *** Výsledky souhrnné analýzy jsou v souladu s jednotlivými studiemi, pro něž byly rozdíly
v podílu dosažení primárního výstupu HIV-1 RNA v plazmě ˂ 50 kopií/ml ve 48. týdnu základě Snapshot algoritmuSWORD-1 a 0,2 noninferiority -10 %.
N = počet jedinců v každém rameni
CAR = současný antiretrovirový režim; DTG + RPV = dolutegravir plus rilpivirin;
INI = inhibitor integrázy; NNRTI = nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy;
PI = inhibitor proteázy

V souhrnu studií SWORD-1 a SWORD-2 mělo ve 148. týdnu na základě Snapshot algoritmu
84 % subjektů, které od začátku studie užívaly dolutegravir s rilpivirinem, v plazmě HIV-1 RNA
< 50 kopií/ml. Ze subjektů, které nejprve zůstaly na stávajícím antiretrovirovém režimu a byly
převedeny na kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v 52. týdnu, mělo na základě Snapshot algoritmu
90 % ve 148. týdnu v plazmě HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, což je údaj srovnatelný s mírou odpovědi na
léčbu dolutegravir s rilpivirinem od začátku studie.

Účinek na kosti
V substudii DEXA u jedinců, kteří přešli na léčbu dolutegravirem a rilpivirinem, se průměrná kostní
minerální denzita lumbální páteřTDF nebyl studován.

Těhotenství

Pro kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v těhotenství nejsou dostupné žádné údaje o účinnosti
a bezpečnosti. Rilpivirin v kombinaci se základním režimem byl hodnocen v klinické studii
u 19 těhotných žen během druhého a třetího trimestru a po porodu. Farmakokinetické údaje prokázaly,
že celková expozice nižší během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu studii, bylo 10 jedinců na konci studie suprimovaných; u dalších dvou jedinců byl vzestup virové
nálože pozorován po porodu, u 1 jedince v souvislosti s podezřením na suboptimální adherenci. Ani
u jednoho z 10 dětí narozených matkám, které dokončily studii a pro něž byl dostupný výsledek na
přítomnost viru HIV, se nevyskytl přenos z matky na dítě. Ve srovnání se známým profilem
bezpečnosti rilpivirinu u dospělých infikovaných HIV-1 nebyly zjištěny nové bezpečnostní nálezy.

Podle omezených údajů od malého počtu žen, které dostávaly 50 mg dolutegraviru jednou denně
v kombinaci se základním režimem, byla celková expozice 2. trimestru těhotenství a o 29 % nižší ve 3. trimestru těhotenství ve srovnání s expozici po porodu
identifikován žádný přenos z matky na dítě. Zatímco u 24 kojenců bylo potvrzeno, že nejsou
infikováni, u 5 nebylo možno stav stanovit vzhledem k nekompletnímu testování, viz bod 5.2.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Juluca u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV