Jardiance Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva kterapii diabetu, inhibitory sodíko-glukosového
kotransportéru2 Empagliflozin je reverzibilní, vysoce potentní sodíko-glukózového transportéru2 pro přenosglukózy do periferní tkáně a je 5000krát selektivnější kSGLT2 než SGLT1, což je hlavní
transportér zodpovědný za absorpci glukózy ve střevech. SGLT2 je silně exprimovaný vledvinách,
přičemž exprese vjiných tkáních chybí nebo je velmi nízká. Je hlavním transportérem zodpovědným
za reabsorpci glukózy zglomerulárního filtrátu zpět do cirkulace. Upacientů sdiabetem II.typu a
hyperglykemií je filtrováno a reabsorbováno větší množství glukózy.
Empagliflozin zlepšuje kontrolu glykemie upacientů sdiabetem II.typu snížením reabsorpce glukózy
vledvinách. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto glukuretickým mechanismem závisí na
koncentraci glukózy vkrvi a GFR. Inhibice SGLT2 upacientů sdiabetem II.typu a hyperglykemií
vede knadměrnému vylučování glukózy do moči. Zahájení léčby empagliflozinem navíc zvyšuje
vylučování sodíku, což vede kosmotické diuréze a snížení intravaskulárního objemu.
Upacientů sdiabetem II.typu došlo okamžitě po podání první dávky empagliflozinu ke zvýšení
vylučování glukózy, které trvalo po celý 24hodinový dávkovací interval. Zvýšení vylučování glukózy
přetrvávalo na konci 4týdenního léčebného cyklu, přičemž průměrná hodnota byla 78g/den. Zvýšené
vylučování glukózy do moči vedlo upacientů sdiabetem II.typu kokamžitému snížení plazmatických
hladin glukózy.
Empagliflozin zlepšuje plazmatické hladiny glukózy jak na lačno tak postprandiálně.
Mechanismusúčinku empagliflozinu je nezávislý na funkci beta buněk a inzulinové dráze, což
přispívá knízkému riziku hypoglykemie. Bylo zjištěno zlepšení zástupných markerů funkce beta
buněk, včetně HomeostasisModel Assessment-β vyvolává ztrátu kalorií spojenou súbytkem tělesného tuku a úbytkem tělesné hmotnosti. Glukosurie
pozorovaná při podání empagliflozinu je spojena sdiurézou, která může přispívat kpřetrvávajícímu a
mírnému snížení krevního tlaku.
Empagliflozin také snižuje reabsorpci sodíku azvyšuje přesun sodíkudo distálního tubulu. To může
mít vliv na několik fyziologických funkcí, mimo jiné na zvýšení tubuloglomerulární zpětné vazby
asnížení intraglomerulárního tlaku, snížení srdečního předtížení idotížení, snížení aktivity sympatiku
asnížení napětí stěny levé komory prokázané nižšími hodnotami NT-proBNP, což může mítpříznivé
účinky na remodelaci myokardu, plnicí tlaky adiastolickou funkciataké na zachování struktury
afunkce ledvin.Také další účinky, např.zvýšeníhematokrituasnížení tělesné hmotnosti akrevního
tlaku, mohou rovněž přispívat kpříznivýmúčinkůmna srdce aledviny.
Klinická účinnost abezpečnost
Diabetes mellitus II.typu
Jak zlepšení kontroly glykemie, tak snížení kardiovaskulární morbidity a mortality tvořínedílnou
součást léčby diabetu II. typu.
Glykemická účinnost a kardiovaskulární parametry byly hodnoceny ve12dvojitě zaslepených
placebem a aktivní substancí kontrolovaných klinických studiích, v nichž bylo léčeno celkem
14663pacientů sdiabetem II.typu, přičemž 9295pacientům byl podáván empagliflozin
doba léčby 24týdnů; pokračovací fáze těchto a dalších studií vedly kexpozici pacientů empagliflozinu
po dobu až 102týdnů.
Léčba empagliflozinem jako monoterapií a vkombinaci smetforminem, pioglitazonem, derivátem
sulfonylurey, DPP-4 inhibitory a inzulinem vede ke klinicky relevantnímu zlepšení HbA1c,
plazmatických hladin glukózy na lačno krevního tlaku. Po podání empagliflozinu vdávce 25mg došlo uvyššího podílu pacientů kdosažení
cílových hodnot HbA1c pod 7% a unižšího počtu pacientů bylo nutné použít záchranou terapii
glykemie než po podáníempagliflozinu vdávce 10mg a placeba. Vyšší výchozí HbA1c byl spojen
svýraznějším poklesem HbA1c. Empagliflozin jako přídavná léčba ke standardní terapii snižoval
kardiovaskulární mortalitu u pacientů sdiabetem II. typu skardiovaskulárním onemocněním.
Monoterapie
Účinnost a bezpečnost empagliflozinu vmonoterapii byla hodnocena vedvojitě zaslepené, placebem
aaktivní substancí kontrolované studii vdélce 24týdnů udosud neléčených pacientů. Léčba
empagliflozinem vedla ke statisticky významnému Vpředem definované analýze pacientů HbA1c oproti výchozí hodnotě o-1,44% u empagliflozinu 10mg, o-1,43% uempagliflozinu 25mg,
o-1,04% usitagliptinu a k nárůstu o0,01% uplaceba.
Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované pokračovací fázi této studie přetrvávalo snížení HbA1c,
tělesné hmotnosti a krevního tlaku až 76týdnů.
Tabulka2: Výsledky účinnosti z24týdenní placebem kontrolované studie sempagliflozinem
vmonoterapiia
PlaceboJardianceSitagliptin10mg25mg100mg
nHbA1c Výchozí hodnoty
hodnotám10,-0,66-0,78-0,Rozdíl oproti placebu-0,HbA1c <7% při
výchozím HbA1c≥7%12,035,343,637,nTělesná hmotnost Výchozí hodnoty
hodnotám1-0,-2,26-2,480,Rozdíl oproti placebu-1,hodnotám1-0,3-2,9-3,70,Rozdíl oproti placebupřed použitím záchranné terapie glykemie.
1Průměr upravený podle výchozí hodnoty
2Vzhledem kpoužití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost
395% CI
4LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány
*hodnota p<0,Kombinační terapie
Empagliflozin jako přídavná terapie kmetforminu, derivátu sulfonylurey, pioglitazonu
Podání empagliflozinu jako přídavné léčby kmetforminu, metforminu a derivátu sulfonylurey nebo
pioglitazonu snebo bez metforminu vedlo ke statisticky významnému tělesné hmotnosti oproti placebu významnému snížení FPG, systolického a diastolického krevního tlaku.
Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované pokračovací fázi těchto studií přetrvávalo snížení
HbA1c, tělesné hmotnosti a krevního tlaku až 76týdnů.
Tabulka3: Výsledky účinnosti z24týdenních placebem kontrolovaných studiía
Přídavná léčba kmetforminu
PlaceboJardiance10mg25mg
nHbA1c čcAŮDÉr ŮDLHDJÁ nÚÍšRvÍdtpřUtpřatpČk
%RvHŘ DÚÍDJO VcAŮDÉrR
ŮDLHDJMR1-0,13-0,70-0,Rozdíl oproti placebuHbA1c <7% při výchozím
HbA1c≥7%12,537,738,nTělesná hmotnost Výchozí hodnoty hodnotám1-0,45-2,08-2,Rozdíl oproti placebuhodnotám1-0,4-4,5-5,Rozdíl oproti placebu1CIPlaceboJardiance10mg25mg
nHbA1c čcAŮDÉr ŮDLHDJÁ nÚÍšRvÍdČpSEČpUtČpSU
%RvHŘ DÚÍDJO VcAŮDÉrR
ŮDLHDJMR1-0,17-0,82-0,Rozdíl oproti placebuHbA1c <7% při výchozím
HbA1c≥7%9,326,332,nTělesná hmotnost Výchozí hodnoty hodnotám1-0,39-2,16-2,Rozdíl oproti placebuhodnotám1-1,4-4,1-3,Rozdíl oproti placebu1CIPlaceboJardiance10mg25mg
nHbA1c Výchozí hodnoty hodnotám1-0,11-0,59-0,Rozdíl oproti placebuHbA1c <7% při výchozím
HbA1c≥7%7,nTělesná hmotnost Výchozí hodnoty hodnotám10,34-1,62-1,Rozdíl oproti placebuhodnotám10,7-3,1-4,Rozdíl oproti placebu1CIpřed použitím záchranné terapie glykemie.
1Průměr upravený podle výchozí hodnoty
2Vzhledem kpoužití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost
3LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány
* hodnota p<0,Vkombinaci smetforminem udříve neléčených pacientů
Ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti empagliflozinu udříve neléčených pacientů byla provedena
studie sfaktoriálním uspořádáním vdélce 24týdnů. Léčba empagliflozinem vkombinaci
smetforminem podávaných dvakrát denněkvýraznějším snížením FPG smetforminemTabulka4: Výsledky účinnosti ve 24.týdnu srovnávající empagliflozin vkombinaci smetforminem
sjednotlivými látkamia
Empagliflozin 10mgbEmpagliflozin 25mgbMetforminc
+ Met
1000mgc
+ Met
2000mgc
Bez
met
+ Met
1000mgc
+ Met
2000mgc
Bez
met
mg
mg
nHbA1cVýchozí
hodnoty
8,688,658,628,848,668,868,698,Změna
oproti
výchozím
hodnotám-1,98-2,07-1,35-1,93-2,08-1,36-1,18-1,Srovnání
sempa CIsmet CI1Průměr upravený podle výchozí hodnoty
aAnalýzy byly provedeny na celé populaci studie bVpřípadě kombinace smetforminem byl podáván rozdělen do dvou stejných dávek denně
cPodáván rozdělen do dvou stejných dávek denně
* p≤0,0062 pro HbA1c
Empagliflozin upacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a linagliptinem
Upacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a linagliptinem5mg vedla léčba
empagliflozinem 10mg i 25mg ke statisticky významnému hmotnosti vporovnání splacebem klinicky významná snížení FPG, systolického a diastolického krevního tlaku.
Tabulka5: Výsledky účinnosti ve 24týdenní, placebem kontrolované studii upacientů nedostatečně
kontrolovaných metforminem a linagliptinem 5mg
Přídavná léčba kmetforminu a linagliptinu 5mg
Placebo5Empagliflozin10mg25mgnHbA1c %RvHŘ DÚÍDJO VcAŮDÉrR
ŮDLHDJMR0,14-0,65-0,Rozdíl oproti placebu
HbA1c <7% přivýchozím
HbA1c≥7%17,037,032,nTělesná hmotnost hodnotám1-0,3-3,1-2,Rozdíl oproti placebu
hodnotám1-1,7-3,0-4,Rozdíl oproti placebu
2Nehodnoceno zhlediska statistické významnosti, není součástí sekvenčního testování pro sekundární
cílové parametry
3Model MMRM na FAS oblast, návštěvu, léčbu a interakci léčba dle návštěvy. Vpřípadě hmotnosti byla zahrnuta hmotnost ve
výchozím stavu.
4Model MMRM zahrnoval výchozí TKs a výchozí HbA1c jako lineární kovariátuzeměpisnou oblast, léčbu, návštěvu a interakci léčba dle návštěvy jakožto pevně dané účinky.
5Pacienti randomizovaní do skupiny splacebem dostávali placebo plus linagliptin 5mg spříslušnou
dávkou metforminu
6Pacienti randomizovaní do skupin sempagliflozinem 10mg nebo 25mg dostávali empaliflozin
10mg nebo 25mg a linagliptin 5mg společně spříslušnou dávkou metforminu
* Hodnota p <0,Vpředem specifikované podskupině pacientů svýchozí hodnotou HbA1c vyšší nebo rovnou 8,5%
došlo po 24týdnechléčby empagliflozinem 10mg nebo 25mg ke snížení hodnoty HbA1c vůči
výchozímu stavu o-1,3% 24měsíční data oempagliflozinu jako přídavné léčbě kmetforminu ve srovnání sglimepiridem
Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost empagliflozinu 25mg sglimepiridemupacientů sneadekvátní kontrolou glykemie při monoterapii metforminem, vedla léčba
empagliflozinem dávkovaným jednou denně kvýznamnějšímu snížení HbA1c významnému snížení FPG než při léčbě glimepiridem. Podávání empagliflozinu denně vedlo
vporovnání sglimepiridem ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti, systolického
adiastolického krevního tlaku a statisticky významnému snížení podílu pacientů shypoglykemickými
příhodami Tabulka6: Výsledky účinnosti po 104týdnech ve studii saktivní kontrolou porovnávající
empagliflozin a glimepirid jako přídavnou léčbu kmetforminua
Empagliflozin 25mgGlimepiridb
nHbA1c Výchozí hodnoty výchozím HbA1c≥7%233,630,nTělesná hmotnost Výchozí hodnoty před použitím záchranné terapie glykemie.
bAž 4mg glimepiridu
1Průměr upravený podle výchozí hodnoty
2LOCF, hodnoty po použití antihypertenzní záchranné terapie byly cenzurovány
* hodnota p<0,0001 pro non-inferioritu a hodnota p=0,0153 pro superioritu
** hodnota p<0,Přídavná léčba kterapii inzulinem
Empagliflozin jako přídavná terapie kopakovaným denním dávkám inzulinu
Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné terapie kopakovaným denním dávkám inzulinu
snebo bez současné léčby metforminem byla hodnocena vedvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii vdélce 52týdnů. Během úvodních 18týdnů a posledních 12týdnů byla podávána neměnná
dávka inzulinu, která byla ale přizpůsobena tak, aby během 19.-40.týdne poskytla pre-prandiální
hladiny glukózy <100mg/dl [5,5mmol/l], a postprandiální hladiny glukózy <140mg/dl [7,8mmol/l].
V18.týdnu vedlo podávání empagliflozinu ke statisticky významnému zlepšení HbA1c oproti
placebu V52.týdnu vedla léčba empagliflozinem ke statisticky významnému snížení HbA1c a snížení dávek
inzulinu vporovnání splacebem a ke snížení FPG a tělesné hmotnosti.
Tabulka7: Výsledky účinnosti v18. a 52.týdnu vplacebem kontrolované studii empagliflozinu jako
přídavné léčby kinzulinu ve více denních dávkách smetforminem nebo bez metforminu
PlaceboJardiance10mg25mg
nHbA1c Výchozí hodnoty
hodnotám1-0,-0,94-1,Rozdíl oproti placebuhodnotám-0,81-1,18-1,Rozdíl oproti placebuHbA1c <7% při
výchozím HbA1c≥7%
v52.týdnu
26,539,845,nDávka inzulinu v52.týdnuVýchozí hodnoty
hodnotám110,1,33-1,Rozdíl oproti placebuv52.týdnuVýchozí hodnoty
hodnotám10,-1,95-2,Rozdíl oproti placebu2Týden 19-40: dávka inzulinu přizpůsobena dle principu treat-to-target, aby bylo dosaženo
předdefinovaných cílových hladin glukózy <140mg/dl * hodnota p<0,** hodnota p=0,***hodnota p=0,# hodnota p=0,Empagliflozin jako přídavná léčba kléčbě bazálním inzulinem
Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné léčby kléčbě bazálním inzulinem snebo bez
metforminu a/nebo derivátu sulfonylureybyla hodnocena vedvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii vdélce 78týdnů. Během úvodních 18týdnů byla podávána neměnná dávka
inzulinu, která byla ale přizpůsobena tak, aby během následujících 60týdnů bylo dosaženo FPG
<110mg/dl.
V18.týdnu vedlo podávání empagliflozinu ke statisticky významnému zlepšení HbA1c V78.týdnu vedla léčba empagliflozinem vporovnání splacebem ke statisticky významnému poklesu
HbA1c a nižší dávce inzulinu. Léčba empagliflozinem navíc vedla ke snížení FPG,tělesné hmotnosti a
krevního tlaku.
Tabulka8: Výsledky účinnosti v18. a 78.týdnu vplacebem kontrolované studii empagliflozinu jako
přídavné léčby kbazálnímu inzulinu smetforminem nebo bez metforminu nebo
sderivátem sulfonylureya
PlaceboEmpagliflozin10mgEmpagliflozin25mg
nHbA1c Výchozí hodnoty hodnotám1-0,01-0,57-0,Rozdíl oproti placebuVýchozí hodnoty hodnotám1-0,02-0,48-0,Rozdíl oproti placebuVýchozí hodnoty hodnotám15,45-1,21-0,Rozdíl oproti placebuposledních získaných údajů 1průměr upravený podle výchozí hodnoty
* hodnota p<0,** hodnota p<0,Pacienti sporuchou funkce ledvin, údaje po 52týdnech placebem kontrolované studie
Účinnost a bezpečnost empagliflozinu jako přídavné léčby kjiným antidiabetikům upacientů
sporuchou funkce ledvin byla hodnocena vedvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii vdélce
52týdnů. Léčba empagliflozinem vedla ve 24.týdnu ke statisticky významnému snížení HbA1c
hmotnosti a krevního tlaku přetrvávalo až 52týdnů.
Tabulka9: Výsledky ve 24.týdnu vplacebem kontrolované studii empagliflozinu upacientů
sdiabetem II.typu a poruchou funkce ledvina
PlaceboEmpagliflozin 10mgEmpagliflozin 25mgPlaceboEmpagliflozin 25mg
eGFR ≥60 až <90ml/min/1,73m²eGFR ≥30až <60ml/min/1,73m²
nHbA1c Výchozí hodnoty
výchozím hodnotám10,06-0,46-0,630,05-0,Rozdíl oproti
placebu1-0,dosahující HbA1c
<7% při výchozím
HbA1c ≥7%6,717,024,27,912,nTělesná hmotnost výchozím hodnotám-0,33-1,76-2,33-0,08-0,Rozdíl oproti
placebu1-1,výchozím hodnotám10,65-2,92-4,470,40-3,Rozdíl oproti
placebu1-3,před použitím záchranné terapie glykemie.
1Průměr upravený podle výchozí hodnoty
2Vzhledem k použití sekvenční konfirmační analýzy nebyla hodnocena statistická významnost
* p<0,Kardiovaskulární parametry
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie EMPA-REG OUTCOME porovnávala sdružené
dávky empagliflozinu 10mg a 25mg splacebem jakožto přídavné léčby ke standardní terapii u
pacientů sdiabetem II. typu a kardiovaskulárním onemocněním. Celkem bylo léčeno 7020 pacientů
3,1 roku zařazení do studie bylo 74% pacientů léčeno metforminem, 48% inzulínem a 43% deriváty
sulfonylurey. Přibližně polovina pacientů 45-60ml/min/1,73m2a 7,7% 30–45ml/min/1,73mVe 12.týdnu bylo pozorováno upravené průměrné stavem 0,11% sempagliflozinem 10a 25mg. Po prvních 12týdnech se kontrola glykémie optimalizovala nezávisle
na hodnocené léčbě. Proto se účinek zeslabil v94.týdnu supraveným průměrným HbA1c 0,08% sempagliflozinem 10mg a 25mg.
Byla prokázána superiorita empagliflozinu oproti placebu zhlediska prevence primárního
kombinovaného cílového parametru, což bylo kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo
nefatální cévní mozková příhoda. Tento léčebný účinek byl dán významným snížením
kardiovaskulárního úmrtí, přičemž změny nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové
příhody nebyly významně ovlivněny. Snížení kardiovaskulárního úmrtí bylo srovnatelné
uempagliflozinu 10mg a 25mg IM či nefatální cévní mozkové příhody byl ve studii EMPA-REG OUTCOME do značné míry
nezávislý na kontrole glykemie či na renální funkci eGFR směrem dolů až khodnotě eGFR 30ml/min/1,73mÚčinnost vprevenci kardiovaskulární mortality nebyla přesvědčivě zjištěna upacientů, kteří užívali
empagliflozin souběžně sinhibitory DPP-4 ani u Afroameričanů, protože zastoupení těchto skupin ve
studii EMPA-REG OUTCOME bylo omezené.
Tabulka10:Léčebný účinek uprimárního složeného cílového parametru, jeho složky a mortalitaa
PlaceboEmpagliflozinb
nDoba do první příhody
kardiovaskulárního nefatálního infarktu myokardu nefatální cévní mozkové příhody n 282 aLéčený soubor b Sdružené dávky empagliflozinu 10mg a 25mg
*Protože byly údaje zklinického hodnocení zahrnuty do dílčí analýzy, byl použit oboustranný interval
spolehlivosti 95,02%, který odpovídá hodnotě p menší než 0,0498 pro významnost.
Obrázek1 Doba do výskytu kardiovaskulárního úmrtí ve studii EMPA-REG OUTCOME
Srdeční selhání vyžadující hospitalizaci
Ve studii EMPA-REG OUTCOME snižoval empagliflozin vporovnání splacebem riziko srdečního
selhání vyžadujícího hospitalizaci Nefropatie
Ve studii EMPA-REG OUTCOME byla hodnota HR pro dobu do první příhody nefropatie 0,61 CI 0,53; 0,70Empagliflozin dále vykazoval vyšší mikroalbuminurie Plazmatické hladiny glukózy na lačno
Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích vedla léčba empagliflozinem podávaným vmonoterapii
nebo jako přídavná léčba k metforminu, pioglitazonunebo metforminu a derivátu sulfonylurey,
kprůměrné změně oproti výchozím hodnotám FPG -20,5mg/dl [-1,14mmol/l] uempagliflozinu
10mg a -23,2mg/dl [-1,29mmol/l] uempagliflozinu 25mg vporovnání splacebem [0,41mmol/l]Hladiny glukózy 2hodiny postprandiálně
Přídavná léčba empagliflozinem kmetforminu nebo metforminu sderivátem sulfonylurey vedla ke
klinicky významnému snížení hladin glukózy 2hodiny postprandiálně 25mg: -44,6mg/dl, přídavná léčba kmetforminu a derivátu sulfonylurey: placebo -2,3mg/dl,
empagliflozin 10mg: -35,7mg/dl, empagliflozin 25mg: -36,6mg/dlPacienti svysokým výchozím HbA1c >Vpředem specifikované sdružené analýze 3studií fáze3 vedla otevřená léčba empagliflozinem
vdávce 25mg upacientů se závažnou hyperglykemií vklinicky významné snížení HbA1c oproti výchozím hodnotám o3,27% ve 24. týdnu; vtěchto
studiích nebylo rameno splacebem ani empagliflozinem 10mg.
Tělesná hmotnost
Vpředem specifikované sdružené analýze 4placebem kontrolovaných studií vedla léčba
empagliflozinem ke snížení tělesné hmotnosti a -2,26kg uempagliflozinu 25mguplaceba, -1,96kg uempagliflozinu 10mg a -2,25kg uempagliflozinu 25mgKrevní tlak
Účinnost a bezpečnost empagliflozinu byla hodnocena vedvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii vdélce 12týdnů upacientů sdiabetem II.typu a vysokým krevním tlakem, užívajících jiné
antidiabetikuma až 2antihypertenziva. Léčba empagliflozinem podávaným jednou denně vedla ke
statisticky významnému zlepšení HbA1c a 24hodinového průměrného systolického a diastolického
krevního tlaku stanoveného ambulantním monitorováním krevního tlaku empagliflozinem vedla ke snížení TKsa TKd vsedě.
Tabulka11:Výsledky účinnosti ve 12.týdnu placebem kontrolované studie sempagliflozinem
upacientů sdiabetem II.typu a nedostatečně zvládnutým krevním tlakema
PlaceboJardiance10mg25mg
nHbA1c hodnotám20,03-0,59-0,Rozdíl oproti placebuhodnotám 40,48-2,95-3,Rozdíl oproti placebuhodnotám50,32-1,04-1,Rozdíl oproti placebu1LOCF, hodnoty po použití antidiabetické záchranné terapie byly cenzurovány
2Průměr upravený dlevýchozí HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu antihypertenziv
3LOCF, hodnoty po použití antidiabetické záchranné terapie nebo po změně antihypertenzní
záchranné terapie byly cenzurovány
4Průměr upravený dle výchozího TKs, výchozí HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu
antihypertenziv
5Průměr upravený dle výchozího TKd, výchozí HbA1c, výchozí eGFR, zeměpisné oblasti a počtu
antihypertenziv
* hodnota p<0,** hodnota p<0,Vpředem specifikované sdružené analýze 4placebem kontrolovanýchstudií vedla léčba
empagliflozinem ke snížení systolického krevního tlaku empagliflozin 25mg: -4,3mmHgtlaku Srdeční selhání
Empagliflozin upacientů se srdečním selháním asníženou ejekční frakcí
U3730pacientů schronickým srdečním selháním Association [NYHA]dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie abezpečnosti empagliflozinu vdávce 10mg jednou denně jako přídavné léčby ke standardní léčbě
srdečního selhání. Primárním cílovým parametrem byla doba do potvrzené první příhody
kardiovaskulárního úmrtí testování byl zahrnut výskyt potvrzené HHF výchozího stavu. Léčba srdečního selhání ve výchozím stavu zahrnovala inhibitory ACE/blokátory
receptoru angiotenzinu/inhibitor receptoru angiotenzinu-neprilysinu antagonisty mineralokortikoidních receptorů Celkem 1863pacientů bylo randomizováno kempagliflozinu 10mg amedián doby sledování byl 15,7měsíce. Hodnocená populace sestávala ze 76,1% mužů a23,9%
žen sprůměrným věkem 66,8let Zhodnocené populace byli 70,5% běloši, 18,0% Asiaté a6,9% černoši/Afroameričané. Při
randomizaci bylo 75,1% pacientů ve třídě NYHAII, 24,4% ve tříděIII a0,5% ve tříděIV. Průměrná
LVEF byla 27,5%. Ve výchozím stavu byla průměrná hodnota eGFR 62,0ml/min/1,73m2amedián
poměru albuminu ke kreatininu vmoči poloviny pacientů u18,6% pacientů 30až <45ml/min/1,73m2au5,3% pacientů 20až <30ml/min/1,73mEmpagliflozin byl vporovnání splacebem účinnější při snižování rizika primárního složeného
cílového parametru úmrtí zkardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Dále
empagliflozin významně snižoval riziko výskytu HHF Tabulka12: Účinek léčby na primární složený cílový parametr, jeho složky adva hlavní sekundární
cílové parametry zahrnuté do předem specifikovaného konfirmačního testování
PlaceboEmpagliflozin 10mg
nDoba do první příhody–KV úmrtí nebo
HHF, n poklesu 1,73 filtrace, CKD EPI= rovnice pracovní skupiny pro epidemiologii chronického onemocnění ledvin
* Příhody KV úmrtí aHHF byly posuzovány nezávislou komisí pro klinické příhody aanalyzovány na
základě randomizovaného souboru.
**Sklon eGFR byl analyzován na základě léčeného souboru. Zaznamenaná hodnota
je -0,95ml/min/1,73m2uplaceba a-3,02ml/min/1,73m2uempagliflozinu. Zaznamenaná hodnota
představuje krátkodobý vliv na eGFR, sklon představuje dlouhodobý vliv.
Obrázek2Doba do první posouzené příhody Výsledky primárního složeného cílového parametru vpředem specifikovaných podskupinách obecně
odpovídaly poměru rizik mellitus II.typu či bez něj asporuchou funkce ledvin či bez ní 20ml/min/1,73m2Empagliflozin upacientů se srdečním selháním azachovanou ejekční frakcí
U5988pacientů schronickým srdečním selháním ejekční frakcí kontrolovaná studie vdávce 10mg jednou denně jako přídavné léčby ke standardní léčbě. Primárním cílovým parametrem
byla doba do potvrzené první příhody kardiovaskulárního úmrtí selhání asklon změny eGFR ACE/blokátory receptoru angiotenzinu/inhibitor receptoru angiotenzinu-neprilysinu blokátory Celkem 2997pacientů bylo randomizováno kempagliflozinu 10mg amedián doby sledování byl 26,2měsíce. Hodnocená populace sestávala ze 55,3% mužů a44,7%
žen sprůměrným věkem 71,9let Zhodnocené populace byli 75,9% běloši, 13,8% Asiaté a4,3% černoši/Afroameričané. Při
randomizaci bylo 81,5% pacientů ve třídě NYHAII, 18,1% ve tříděIII a0,3% ve tříděIV. Populace
ve studii EMPEROR-Preserved zahrnovala pacienty sLVEF <50% 60,6ml/min/1,73m2amedián poměru albuminu ke kreatininu vmoči eGFR byla upřibližně poloviny pacientů <60ml/min/1,73m2, u18,6% pacientů 30až <45ml/min/1,73m2au4,9% pacientů 20až
<30ml/min/1,73mEmpagliflozin byl vporovnání splacebem účinnější při snižování rizika primárního složeného
cílového parametru úmrtí zkardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Dále
empagliflozin významně snižoval riziko výskytu HHF Tabulka13: Účinek léčby na primární složený cílový parametr, jeho složky adva hlavní sekundární
cílové parametry zahrnuté do předem specifikovaného konfirmačního testování
PlaceboEmpagliflozin 10mg
nDoba do první příhody–KV úmrtí nebo
HHF, n poklesu 1,36 filtrace, CKD EPI= rovnice pracovní skupiny pro epidemiologii chronického onemocnění ledvin
* Příhody KV úmrtí aHHF byly posuzovány nezávislou komisí pro klinické příhody aanalyzovány na
základě randomizovaného souboru.
**Sklon eGFR byl analyzován na základě léčeného souboru. Zaznamenaná hodnota je -0,18ml/min/1,73m2uplaceba a-3,02ml/min/1,73m2uempagliflozinu. Zaznamenaná hodnota
představuje krátkodobý vliv na eGFR, sklon představuje dlouhodobý vliv.
Obrázek3Doba do první posouzené příhody Výsledky primárního složeného cílového parametru byly konzistentní napříč všemi předem
specifikovanými podskupinami kategorizovanýminapř. podle LVEF, stavu diabetu nebo funkce
ledvin Chronické onemocnění ledvin
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie empagliflozinu
10mg jednou denně ≥20 až <45ml/min/1,73 m2, resp.eGFR ≥45 až <90ml/min/1,73m2spoměrem albuminu ke
kreatininu vmoči léčby kstandardníléčbě. Primárním cílovým parametrem byla doba do prvního výskytu progrese
onemocnění ledvin <10ml/min/1,73m², terminální stadium onemocnění ledvin nebo úmrtí na onemocněníledvinúmrtí zkardiovaskulárních příčin. Do konfirmačního testování byl zahrnut první výskyt
kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdečníselhání, hospitalizace bez ohledu na příčinu
podávání inhibitoru RAS Do skupiny sempagliflozinem 10mg bylo celkem randomizováno 3304pacientů3305pacientůa33,2% žen vprůměrném věku 63,3let starších. Vsouboru studie bylo 58,4% bělochů, 36,2% Asijatů a4,0% černochů/Afroameričanů.
Na začátku studie byla průměrná hodnota eGFR 37,3ml/min/1,73m2, 21,2 % pacientů mělo hodnotu
eGFR ≥45ml/min/1,73m2, 44,3% pacientů 30 až <45ml/min/1,73m2a34,5% pacientů
<30ml/min/1,73 m2, včetně 254pacientů shodnotou eGFR <20ml/min /1,73m2. Medián UACR byl
329mg/g, 20,1% pacientů mělo UACR <30mg/g, 28,2% mělo UACR 30 až ≤300mg/g a51,7%
mělo UACR >300mg/g; 41,1% pacientů mělo UACR <200mg/g. Primárními příčinami chronického
onemocnění ledvin byly diabetická nefropatie/ diabetické onemocnění ledvin onemocnění Empagliflozin byl vporovnání splacebem účinnější při snižovánírizikaprimárního složeného
cílového parametru progrese onemocnění ledvin nebo KV úmrtí významně snižovalriziko hospitalizace bez ohledu na příčinu Tabulka14:Účinek léčby na primární složený cílový parametr ajeho složky ana hlavní sekundární
cílové parametry zahrnuté do předem specifikovaného konfirmačního testování
PlaceboEmpagliflozin 10mg
nDoba do prvního výskytu progrese
onemocnění ledvin o≥40% od randomizace, setrvalý pokles
eGFR <10ml/min/1,73m2, terminální
stadium onemocnění ledvin* úmrtí na onemocněníledvinzkardiovaskulárních příčin, n 558 randomizace, n 474 <10 ml/min/1,73m2, n 221 p-hodnota
KV úmrtí, n příčinu Poměr rizik vůči placebu filtrace
*Terminální stadium onemocnění ledvin podstoupení transplantace ledviny.
**Případů úmrtí na onemocnění ledvinbylo příliš málo na to, aby bylo možné vypočítat spolehlivý
poměr rizik.
#Definováno předem jako jedno ze dvou kritérií ukončenístudie vpředem naplánované interimanalýze.
Obrázek4Doba do prvního výskytu progreseonemocnění ledvin nebo do posouzeného KV úmrtí,
funkce odhadované kumulativníincidence
Výsledky primárního složeného cílového parametru, např.kategorie eGFR, základní příčiny
onemocnění ledvin, stav diabetu nebo užívání inhibitorů RAS jako základní léčby, byly obecně
konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách. Přínos léčby byl výraznější upacientů
svyšší hodnotou albuminurie.
Během léčby byl pokles eGFR vprůběhu časupomalejší ve skupině sempagliflozinem než ve skupině
splacebemnávštěvy po 2měsících až do poslední kontrolní návštěvy zpomalil empagliflozin roční rychlost
poklesu eGFR ve srovnání splacebem o1,37ml/min/1,73m2/rok léčených empagliflozinem byl zaznamenán počáteční pokles hodnoty eGFR, která se po ukončení
léčby vrátila na výchozí hodnotu, jak bylo ukázáno vněkolika studiích empagliflozinu, což podporuje
úvahu, že vakutníchúčincíchempagliflozinu na eGFR hrají roli hemodynamické změny.
Fu
nkc
e o
dha
dov
ané
ku
mu
lati
vní
inc
ide
nce
[%
]
Den ve studiiPacienti srizikem
Placebo
Empagliflozin 10mg
Placebo *Výsledky eGFR soubo
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Jardiance u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s diabetem II.typu
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkemJardiance uvšech podskupin pediatrické populace se srdečním selhánímopoužití udětí viz bod4.2Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkemJardiance uvšech podskupin pediatrické populace schronickým onemocněním ledvin