Isturisa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antikortikosteroidy, ATC kód: H02CA
Mechanismus účinku

Osilodrostat je inhibitor syntézy kortizolu. Silně inhibuje 11β-hydroxylázu zodpovědný za poslední stupeň biosyntézy kortizolu v nadledvinách.

Inhibice CYP11B1 je spojena s akumulací prekurzorů jako 11-deoxykortizol a urychlením biosyntézy
steroidů v kůře nadledvin včetně androgenů. Pokles plazmatických hladin kortizolu u Cushingovy
choroby stimuluje negativní zpětnou vazbou sekreci ACTH, která urychluje biosyntézu steroidů bod 4.8
Farmakodynamické účinky

V podrobné QT studii rozdíly v délce intervalu QTcF 1,73 ms 25,38 ms interpolace těchto výsledků je odhadované maximální prodloužení pro nejvyšší terapeutickou dávku
30 mg +5,3 ms.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost osilodrostatu u pacientů s Cushingovou chorobou byly stanoveny
v prospektivní studii fáze III z 26týdenního otevřeného, jednoramenného období léčby osilodrostatem, po kterém následovalo
8týdenní randomizované vysazení léčby, ve kterém byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď do
skupiny užívající osilodrostat, nebo do skupiny užívající placebo, následované otevřenou fází léčby
osilodrostatem.

Kritéria způsobilosti zahrnovala Cushingovu chorobu adrenokortikotropního hormonu hypofyzárního původuv moči hranice normálních hodnot
Do studie bylo celkem zařazeno 137 dospělých pacientů. Průměrný věk byl 41,2 let a většina pacientů
byla ženského pohlaví před zahájením studie operaci hypofýzy a 75 % pacientů medikamentózní léčbu. Průměr a medián
výchozích hladin mUFC byl 1006,0 nmol/24 h a 476,4 nmol/24 h na začátku studie zahrnovaly hypertenzi
Pacienti dostali zahajovací dávku 2 mg osilodrostatu dvakrát denně; dávka mohla být titrována
v závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti v průběhu prvních 12 týdnů. Pacienti bez dalšího
navýšení dávky v následujících 12 týdnech a s hodnotou mUFC ≤ULN ve 24. týdnu byli ve 26. týdnu
randomizováni v poměru 1:1, kde jedna skupina dostávala osilodrostat a druhá odpovídající placebo
po dobu 8 týdnů osilodrostatem do ukončení studie. V týdnu 26 bylo randomizováno 71 pacientů v poměru 1:1,
36 pacientů pokračovalo v léčbě osilodrostatem a 35 pacientů přešlo na placebo. Pacienti, kteří nebyli
způsobilí k randomizaci v týdnu 24
Primárním cílem studie bylo porovnání podílu pacientů s úplnou klinickou odpovědí v týdnu skupině, která přešla na placebo. Primárním cílovým parametrem byla úplná odpověď definovaná jako
hodnota mUFC≤ULN v týdnu 34. Pacienti, jimž byla dávka osilodrostatu navýšena v průběhu období
randomizovaného vysazení, nebo kteří přerušili randomizovanou léčbu, byli považováni za pacienty
bez klinické odpovědi. Klíčový sekundární cílový parametr byl výskyt úplné odpovědi v týdnu 24.
Pacienti, jimž byla dávka navýšena mezi týdny 12 až 24 a pacienti, kteří neměli validní stanovení
mUFC v týdnu 24, byli pro stanovení klíčového sekundárního cílového parametru označeni jako
pacienti bez klinické odpovědi.

Studie splnila svůj primární a klíčový sekundární cílový parametr
Medián hladin mUFC klesl na 62,5 nmol/24 h 75,5 nmol/24 h
Tabulka 2 Klíčové výsledky: studie fáze III u pacientů s Cushingovou chorobou

Osilodrostat 
n=Placebo 
n=
Primární cílový parametr: Podíl
pacientů s klinickou odpovědí na
konci období randomizovaného
vysazení 310
Poměr rizik: osilodrostat vs.
placebo 
ᆪ,7 oboustranná p
Sekundární cílové parametry 
Všichni pacienti 
n=Klíčový sekundární cílový parametr: počet pacientů s mUFC ≤ULN
v㜲
52,㘀Míra úplných odpovědíMediámUFC: střední hodnota volného kortizolu vspolehlivosti; odpověď: mUFC ≤ULN. 
 
pacientů s dostupnými výsledky prokázalo zlepšení alespoň jednoho příznaku Cushingovy choroby
v týdnu 48.

Tabulka 3 Kardiovaskulární a metabolické parametry

Výchozí
hodnota
Týden 24 Týden Systolický krevní tlak Diastolický krevní tlakTělesná hmotnostObvod pasuHbA1c  
Léčba osilodrostatem také vedla ke zlepšení výsledků hlášených pacientem. Bylo pozorované zlepšení
z výchozích hodnot nad stanovený minimální významný rozdíl kvality života pacientů Issues subscaleCushing QoL se zlepšilo z výchozí hodnoty 42,2 na 58,3 hodnotě
Účinnost osilodrostatu byla také posuzována ve studii C1201 u devíti dospělých japonských pacientů
s Cushingovým syndromem bez příčiny v hypofýze. Do studie byli zařazeni pacienti s adrenálním
adenomem independentní makronodulární adrenální hyperplazií titrace období prodloužení léčby. V týdnu 12 pozorovaná u 6 pacientů jednoho pacienta 1,3-7,5 mg/denomezená.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Isturisa u všech podskupin pediatrické populace s hyperfunkcí kůry nadledvin