Isame Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II, samotní.
ATC kód: C09CAMechanismus účinku
Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin II
(receptor typu AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotenzinu II zprostředkované ATreceptorem, a to bez zřetele ke zdroji anebo způsobu syntézy angiotenzinu II. Selektivní antagonické
ovlivnění angiotenzin II (AT1) receptorů vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a angiotenzinu II
a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Samotným irbesartanem v doporučených dávkách nejsou
hladiny draslíku v séru významně ovlivněny. Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu II), enzym vytvářející
angiotenzin II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje
metabolickou aktivaci, aby byl účinný.
Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Irbesartan snižuje krevní tlak, srdeční frekvenci mění minimálně. Při podávání jednou denně je snížení
krevního tlaku závislé na dávce a má tendenci vytvářet plató při dávkách vyšších než 300 mg. Dávky
150–300 mg jednou denně snižují krevní tlak vleže nebo vsedě v nejnižším bodě účinku (tj. za 24 hodin
po podání) průměrně o 8–13/5–8 mmHg (systolický/diastolický) více než placebo. Nejvýraznějšího
snížení krevního tlaku je dosaženo do 3–6 hodin po podání a hypotenzní účinek se udržuje nejméně
24 hodin. Ještě za 24 hodin po podání doporučovaných dávek dosahoval pokles tlaku krve 60–70 %
maximálního poklesu diastolického a systolického tlaku. Dávka 150 mg podávaná jednou denně vedla
k podobným minimálním a průměrným 24hodinovým změnám krevního tlaku jako stejná celková dávka
rozdělená do dvou jednotlivých denních dávek.
Hypotenzní účinek přípravku ISAME je patrný do 1–2 týdnů, maximální efekt se objevuje 4–6 týdnů
po zahájení terapie. Antihypertenzní účinek se udržuje v průběhu dlouhodobé léčby. Po ukončení terapie
se krevní tlak postupně vrací k původním hodnotám. Rebound-hypertenze nebyla pozorována.
Hypotenzní účinky irbesartanu a thiazidových diuretik jsou aditivní. U pacientů, u nichž irbesartan sám
krevní tlak dostatečně nesnižuje, vyvolá přidání malé dávky hydrochlorothiazidu (12,5 mg) jednou
denně další snížení krevního tlaku; to v období minima účinku dosahuje ve srovnání s placebem
7–10/3–6 mmHg (systolický/diastolický).
Účinnost přípravku ISAME není ovlivněna věkem ani pohlavím. Hypertonici černé pleti reagují na
monoterapii irbesartanem zřetelně slaběji, tak jak je tomu i u ostatních léčivých přípravků ovlivňujících
renin-angiotenzinový systém. Jestliže se irbesartan podává společně s malou dávkou
hydrochlorothiazidu (např. 12,5 mg denně), blíží se reakce černých hypertoniků reakci pacientů bílé
pleti.


Irbesartan nemá klinicky významný účinek na hladinu kyseliny močové v séru anebo na vylučování
kyseliny močové močí.
Pediatrická populace
Snížení krevního tlaku s cílovými titrovanými dávkami irbesartanu 0,5 mg/kg (nízká), 1,5 mg/kg
(střední) a 4,5 mg/kg (vysoká) bylo hodnoceno u 318 dětí a dospívajících ve věku 6 až 16 let s hypertenzí
nebo s rizikem (diabetici, hypertenze v rodinné anamnéze) během 3týdenního období. Po třech týdnech
průměrné snížení od výchozích hodnot u primární proměnné účinnosti - hodnoty systolického tlaku
vsedě (SeSBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu - trough) - bylo 11,mmHg (nízká dávka), 9,3 mmHg (střední dávka) a 13,2 mmHg (vysoká dávka). Rozdíl mezi těmito
dávkami nebyl signifikantní. Korigované průměrné změny hodnoty diastolického krevního tlaku v sedě
(SeDBP), měřené v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu - trough) byly tyto: 3,mmHg (nízká dávka), 3,2 mmHg (střední dávka), 5,6 mmHg (vysoká dávka). V průběhu dalších dvou
týdnů, kdy pacienti byli re-randomizováni buď do skupiny s léčivým přípravkem, nebo do skupiny s
placebem, u pacientů na placebu došlo ke zvýšení SeSBP o 2,4 mmHg a SeDBP o 2,0 mmHg ve srovnání
se změnami +0,1, resp. -0,3 mmHg u pacientů na všech dávkách irbesartanu (viz bod 4.2).
Hypertenze a diabetes typu 2 s renálním onemocněním
Studie "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" ukazuje, že irbesartan zpomaluje progresi
renálního onemocnění u pacientů s chronickou renální nedostatečností a zjevnou proteinurií. IDNT byla
dvojitě slepá, kontrolovaná studie srovnávající morbiditu a mortalitu u nemocných léčených přípravkem
ISAME, amlodipinem a placebem. U 1715 pacientů s hypertenzí a diabetem typu 2, proteinurií ≥mg/den a s hladinou kreatininu v séru mezi 1,0–3,0 mg/dl byl hodnocen dlouhodobý účinek (průměrně
2,6 roku) přípravku ISAME na vývoj renálního onemocnění a na mortalitu ze všech příčin. Pacientům
byly titrovány dávky od 75 mg do udržovací dávky 300 mg přípravku ISAME, od 2,5 mg do 10 mg
amlodipinu nebo placebo dle snášenlivosti. Pacienti ve všech léčebných skupinách obvykle dostávali
mezi 2 a 4 antihypertenzivy (např. diuretika, betablokátory, alfablokátory) k dosažení předdefinovaného
cílového krevního tlaku ≤135/85 mmHg nebo snížení systolického tlaku o 10 mmHg, pokud výchozí
tlak byl >160 mmHg. Šedesát procent (60 %) pacientů ve skupině placeba dosáhlo tohoto cílového
krevního tlaku, v irbesartanové skupině to bylo 76 % a ve skupině s amlodipinem 78 %. Irbesartan
významně snížil relativní riziko dosažení základního kombinovaného cílového parametru, kterým bylo
zdvojnásobení sérové hladiny kreatininu, konečná fáze renálního onemocnění (ESRD) nebo úmrtí z
jakékoliv příčiny. Přibližně 33 % pacientů ve skupině léčené irbesartanem dosáhlo primárního
kombinovaného cílového parametru týkajícího se renálních funkcí ve srovnání s 39 % pacientů ve
skupině s placebem a se 41 % pacientů užívajících amlodipin [20% snížení relativního rizika proti
placebu (p = 0,024) a 23% snížení relativního rizika ve srovnání s amlodipinem (p = 0,006)]. Při analýze
jednotlivých komponentů primárního cílového parametru nebyl pozorován žádný vliv na celkovou
mortalitu, zatímco byl zjištěn pozitivní trend ve snížení ESRD a významné snížení zdvojnásobení
sérových koncentrací kreatininu.
Byla provedena analýza účinku v podskupinách vytvořených podle pohlaví, rasy, věku, trvání diabetu,
vstupního krevního tlaku, hladiny kreatininu v séru a albuminurie. U žen a černochů, kteří reprezentovali
32 %, resp. 26 % celkové populace ve studii, nebyl prospěch pro ledviny průkazný, ačkoli interval
spolehlivosti to nevylučuje. Pro sekundární cílový bod fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod
nebyl v rámci celé populace rozdíl mezi dále uvedenými třemi skupinami, ačkoli byl vidět zvýšený
výskyt nefatálního IM u žen a snížený výskyt nefatálního IM u mužů v irbesartanové skupině proti
režimu založeném na placebu. Byl pozorován zvýšený výskyt nefatálního IM a CMP u žen v
irbesartanovém režimu ve srovnání s režimem založeném na amlodipinu, zatímco hospitalizace kvůli
srdečnímu selhání byla snížena v celé sledované populaci. Nicméně, pro tyto nálezy u žen nebylo
nalezeno žádné definitivní vysvětlení.
Studie "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2)" ukazuje, že 300 mg irbesartanu zpomaluje vznik zjevné proteinurie u pacientů
s mikroalbuminurií. IRMA 2 byla placebem kontrolovaná dvojitě slepá studie morbidity na
590 pacientech s diabetem typu 2, mikroalbuminurií (30–300 mg/den) a normální funkcí ledvin (hladina
kreatininu v séru ≤1,5 mg/dl u mužů a <1,1 mg/dl u žen). Studie sledovala dlouhodobé účinky (2 roky)


přípravku ISAME na rozvoj klinické (zjevné) proteinurie (rychlost vylučování albuminu močí (UAER)
>300 mg/den a zvýšení UAER o minimálně 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou). Předdefinovaný
cílový krevní tlak byl ≤135/85 mmHg. Aby bylo dosaženo cílového krevního tlaku, byla dle potřeby
přidána další antihypertenziva (vyjma ACE inhibitorů, antagonistů receptorů pro angiotenzin II
a dihydropyridinových vápníkových blokátorů). Zatímco podobného krevního tlaku bylo dosaženo ve
všech léčených skupinách, méně subjektů ve skupině s 300 mg irbesartanu (5,2 %) než s placebem
(14,9 %) nebo se 150 mg irbesartanu (9,7 %) dosáhlo cílového parametru, kterým byla zjevná
proteinurie, čímž bylo prokázáno, že podávání vyšších dávek snižuje relativní riziko o 70 %, ve srovnání
s placebem (p = 0,0004). Doprovodné zlepšení rychlosti glomerulární filtrace (GFR) nebylo během
prvních tří měsíců léčby pozorováno. Zpomalení progrese onemocnění ke klinické proteinurii bylo
evidentní již za tři měsíce a pokračovalo celé 2 roky. Regrese k normoalbuminurii (<30 mg/den) byla
častější ve skupině s 300 mg přípravku ISAME (34 %) než ve skupině s placebem (21 %).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky
a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.