Imuran Pro děti, pediatrická populace

Transplantace
Dávkování u dětí je stejné jako u dospělých (viz bod 4.2 Dospělí – transplantace)

Další indikace:
Dávkování u dětí je stejné jako u dospělých (viz bod 4.2 Dospělí – ostatní indikace)

Děti s nadváhou
Děti, které mají nadváhu, vyžadují dávky na horní hranici rozmezí a doporučuje se proto
pečlivé sledování jejich odpovědi na léčbu (viz bod 5.2).

Starší pacienti
S aplikací přípravku Imuran u pacientů ve vyšším a pokročilém věku jsou omezené
zkušenosti. Přestože dostupné údaje nesvědčí o tom, že by se při léčbě přípravkem Imuran
vyskytovalo mezi těmito pacienty více nežádoucích účinků než mezi pacienty jiných věkových
skupin, doporučuje se sledovat funkci jejich ledvin a jater a při jejím zhoršení zvážit snížení
dávkování. Doporučuje se, aby se používaly dávky na spodní hranici rozmezí (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Protože farmakokinetika azathioprinu při poruše funkce ledvin nebyla formálně studována,
nelze doporučit specifické dávkování. Protože porucha funkce ledvin může vést k pomalejší
eliminaci azathioprinu a jeho metabolitů, je třeba zvážit snížení počátečních dávek u pacientů
s poruchou funkce ledvin. Pacienti mají být sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích
účinků v souvislosti s dávkou (viz bod 4.4 a bod 5.2).

Porucha funkce jater
Protože farmakokinetika azathioprinu při poruše funkce jater nebyla formálně studována,
nelze doporučit specifické dávkování. Protože porucha funkce jater může vést k pomalejší
eliminaci azathioprinu a jeho metabolitů, je třeba zvážit snížení počátečních dávek u pacientů
s poruchou funkce jater. Pacienti mají být sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích účinků
v souvislosti s dávkou (viz bod 4.4 a bod 5.2).

Pacienti s deficiencí TPMT
U pacientů s dědičnou nízkou nebo nulovou aktivitou thiopurinmethyltransferázy (TPMT)
existuje zvýšené riziko toxicity azathioprinu při užívání běžných dávek azathioprinu a obecně
vyžadují výrazné snížení dávky. Optimální úvodní dávka pro homozygotně deficientní
pacienty nebyla stanovena (viz bod 4.4 a bod 5.2).

Většina pacientů s heterozygotní deficiencí TPMT může tolerovat doporučené dávky
azathioprinu, ale někteří mohou vyžadovat snížení dávky. Genotypové a fenotypové testy
TPMT jsou dostupné (viz bod 4.4 a bod 5.2).

Pacienti s variantou genu NUDTU pacientů s vrozenou mutací genu NUDT15 se při běžných léčebných dávkách thiopurinu
projevuje zvýšené riziko výskytu závažných toxických účinků thiopurinu, jako je časná
leukopenie a alopecie, a u těchto pacientů je všeobecně vyžadováno významné snížení dávky.
Rizikovou skupinou jsou zejména pacienti asijského původu, což je způsobeno vyšší četností
výskytu mutace v této populaci. Optimální počáteční dávka pro heterozygotní nebo
homozygotně deficientní pacienty nebyla dosud stanovena (viz body 4.4 a 5.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Pokud jsou současně podávány inhibitory xantinoxidázy, jako je alopurinol a azathioprin, je
nezbytné, aby bylo podáno pouze 25 % obvyklé dávky azathioprinu, protože alopurinol snižuje
rychlost katabolismu azathioprinu (viz bod 4.5).

Způsob podání
Imuran má být podáván s jídlem nebo na lačno, ale pacienti mají sjednotit způsob užívání.
Někteří pacienti po prvním podání přípravku Imuran mají nauzeu. Zdá se, že při perorálním
podání tablet po jídle dochází ke zmírnění nauzey. Nicméně podávání tablet azathioprinu po
jídle může snížit perorální absorpci, proto má být po podání sledována terapeutická účinnost
(viz bod 4.8).
Dávka nemá být užívána s mlékem nebo mléčnými výrobky (viz bod 4.5). Imuran má být
podáván nejméně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po konzumaci mléka nebo mléčného výrobku
(viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Předepisující lékaři mají mít na zřeteli, že u pacientů, kteří jsou hypersenzitivní na
merkaptopurin (6-merkaptopurin, 6-MP), je pravděpodobné, že budou hypersenzitivní i na
přípravek Imuran.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Imunizace vakcínami z živých organizmů má potenciál způsobit infekci
u imunokompromitovaných hostitelů. Z tohoto důvodu se imunizace živými vakcínami
nedoporučuje po dobu minimálně 3 měsíců po ukončení léčby přípravkem Imuran (viz
bod 4.5).
Současné podávání ribavirinu a azathioprinu se nedoporučuje. Ribavirin může snižovat
účinnost a zvyšovat toxicitu azathioprinu (viz bod 4.5).

Sledování
Léčebné použití přípravku Imuran je spojeno s různými riziky. Imuran má být proto předepsán
pouze za předpokladu, že po celou dobu terapie bude možné zajistit náležité pravidelné kontroly
pacienta a jeho sledování zaměřené na možné toxické účinky.

Zejména je třeba pečlivě sledovat hematologickou odezvu a snížit dávky udržovací léčby na
minimum potřebné pro klinickou odezvu.

V průběhu prvních 8 týdnů terapie se doporučuje kontrolovat diferenciální počet leukocytů a
krevní obraz (včetně počtu trombocytů) jednou týdně nebo - při použití vysokých dávek nebo
v přítomnosti závažné renální a/nebo hepatální poruchy - ještě častěji. Později lze kontrolu
diferenciálního krevního obrazu opakovat méně často; doporučuje se jednou měsíčně, nejméně
však v tříměsíčních intervalech.

Při první známce abnormálního poklesu krvinek se musí léčba okamžitě přerušit, protože
počet leukocytů a trombocytů se může snižovat i po ukončení léčby.

Pacienty užívající přípravek Imuran je nutné instruovat, že musí okamžitě ohlásit jakékoli
známky infekce, tvorbu modřin, krvácení nebo jiné projevy útlumu funkce kostní dřeně.
Suprese kostní dřeně je reverzibilní, jestliže se azathioprin včas vysadí.
Azathioprin je hepatotoxický a během léčby se tedy musí sledovat pravidelně jaterní testy.
Častější sledování funkce jater může být potřebné u pacientů s preexistujícím jaterním
onemocněním nebo u pacientů léčených jinou, potencionálně hepatotoxickou terapií. Pacienty
je třeba poučit, aby při prvních projevech žloutenky okamžitě přestali užívat azathioprin.

Deficit thiopurin S-metyltransferázy
Jedinci s vrozenou deficiencí enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT) mohou být
neobvykle citliví na myelosupresivní působení azathioprinu a po zahájení léčby přípravkem
Imuran mohou mít sklon k rychlému útlumu funkce kostní dřeně. Tento problém může zhoršit
souběžná aplikace léčivých přípravků s vlastnostmi inhibitorů TPMT, např. olsalazinu,
mesalazinu či sulfasalazinu. Možný vztah mezi sníženou aktivitou TPMT a sekundární
leukémií a myelodysplazií byl zaznamenán u jedinců užívajících 6-merkaptopurin (aktivní
metabolit azathioprinu) v kombinaci s dalšími cytostatiky (viz bod 4.8). Některé laboratoře
nabízejí testy na deficienci TPMT, nebylo však prokázáno, že tyto testy identifikují všechny
pacienty s rizikem závažné toxicity. Proto je nutné stále pečlivě sledovat krevní obraz. Může
být nezbytné snížení dávkování azathioprinu, pokud je tato látka kombinovaná s jinými
léčivými přípravky, jejichž primární nebo sekundární toxicita je myelosuprese (viz bod 4.5).

Mutace NUDTU pacientů s vrozenou mutací genu NUDT15 se při běžných léčebných dávkách thiopurinu
projevuje zvýšené riziko výskytu závažných toxických účinků thiopurinu, jako je časná
leukopenie a alopecie, a u těchto pacientů je všeobecně vyžadováno významné snížení dávky.
Rizikovou skupinou jsou zejména pacienti asijského původu, což je způsobeno vyšší četností
výskytu mutace v této populaci. Optimální počáteční dávka pro heterozygotní nebo
homozygotně deficientní pacienty nebyla dosud stanovena. Před zahájením léčby thiopurinem
má být u všech pacientů zváženo provedení genotypového a fenotypového vyšetření variant
genu NUDT15 (včetně dětských pacientů) za účelem snížení rizika výskytu závažné
leukocytopenie (leukopenie) a alopecie, a to zejména v asijských populacích (viz bod 4.2 a 5.2).

Doporučuje se pečlivé monitorování krevního obrazu.

Je možné, že dávkování azathioprinu bude třeba snížit, jestliže se tento přípravek kombinuje s
léčivy, u nichž primární nebo sekundární toxicita je myelosuprese (viz bod 4.5).

Hypersenzitivita
Pacientům s podezřením na předchozí hypersenzitivitu na 6-merkaptopurin není doporučeno
užívání azathioprinu a stejně tak, pokud je u pacienta potvrzena hypersenzitivita na léčivý
přípravek alergologickými testy a u druhého byl výsledek testování negativní.

Porucha funkce ledvin a/nebo jater
Při podávání azathioprinu pacientům s poruchou funkce ledvin nebo jater se doporučuje
opatrnost. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení dávkování a musí se u nich pečlivě
sledovat hematologická odezva (viz body 4.2 a 5.2).

Lesch-Nyhanův syndrom
Omezené zkušenosti ukazují, že Imuran není přínosem u pacientů s deficiencí hypoxanthin-
guanin-fosforibosyltransferázy (s Lesch-Nyhanovým syndromem). Z tohoto důvodu a
z důvodu abnormálního metabolismu těchto nemocných nelze u nich doporučit terapii
přípravkem Imuran.

Mutagenita
U mužů i žen léčených přípravkem Imuran byly prokázány chromozomální aberace. Podíl
přípravku Imuran na vzniku těchto abnormalit je obtížné zhodnotit.

V lymfocytech potomků pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Imuran, byly prokázány
chromozomální aberace, jež časem vymizely. U potomků pacientů léčených přípravkem
Imuran nebyly - s výjimkou velmi vzácných případů - prokázány zjevné somatické
abnormality (viz bod 4.6).

U pacientů léčených azathioprinem z různých důvodů bylo pozorováno synergické
klastogenní působení azathioprinu a dlouhovlnného ultrafialového záření.


Vliv na fertilitu
Ústup chronické renální insuficience po renální transplantaci, jejíž součástí je podávání
přípravku Imuran, je provázen zvýšením fertility příjemců transplantátu obojího pohlaví (viz
bod 4.6).

Karcinogenita
Pacientům, kteří užívají imunosupresivní léčbu včetně azathioprinu, hrozí vyšší riziko rozvoje
lymfoproliferativního onemocnění a jiných malignit, především nádorů kůže (melanom a non-
melanom), sarkomů (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ. Zvýšené
riziko pravděpodobně souvisí se stupněm a délkou imunosuprese. Bylo zjištěno, že přerušení
imunosuprese může vést k částečné regresi lymfoproliferativního onemocnění.
Léčebný režim, který obsahuje více imunosupresiv (včetně thiopurinů), má být užíván s
opatrností, neboť může způsobit lymfoproliferativní onemocnění, které v některých případech
vedlo k úmrtí. Kombinace více imunosupresiv užívaných současně zvyšuje riziko
lymfoproliferativních onemocnění asociovaných s virem Epstein-Barrové (EBV).

Pacienti léčení současně více imunosupresivními přípravky jsou ohroženi nadměrnou
imunosupresí, proto takový typ léčby má být prováděn s co nejnižším ještě účinným
dávkováním.

Stejně tak jako všichni jedinci se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu kůže, mají se pacienti
léčení přípravkem Imuran chránit před slunečním a ultrafialovým světlem oděvem a
opalovacími krémy s vysokým protektivním faktorem.

Byl hlášen výskyt hepatosplenického T-buněčného lymfomu při samostatném užívání
azathioprinu nebo v kombinaci s anti-TNF nebo jinými imunosupresivy. Přestože se většina
hlášených případů vyskytla u populace IBD, vyskytly se také případy hlášené mimo tuto
populaci (viz bod 4.8).

Syndrom aktivovaných makrofágů.
Syndrom aktivovaných makrofágů (SAM) je známé, život ohrožující onemocnění, k jehož
rozvoji může dojít u pacientů s autoimunitními poruchami, především u nespecifických
střevních zánětů (neschválená indikace). V souvislosti s užíváním azathioprinu může být
zvýšená tendence k rozvoji SAM. Pokud dojde k rozvoji SAM nebo existuje podezření na
toto onemocnění, má být co nejdříve provedeno vyšetření a zahájena léčba, přičemž terapie
azathioprinem má být přerušena. Lékaři mají sledovat příznaky infekce, jako je infekce virem
Epstein-Barrové (EBV) a cytomegalovirem (CMV), protože se jedná o známé spouštěče
SAM.

Infekce virem varicella zoster (viz bod 4.8)
Při podávání imunosupresiv může mít infekce virem varicella zoster (plané neštovice nebo
herpes zoster) závažný průběh.
Před zahájením léčby imunosupresivy je třeba zjistit, zda pacient v minulosti prodělal infekci
virem varicella zoster. Ke stanovení předchozí expozice viru může být užitečné sérologické
testování. Pacienti, kteří neprodělali infekci virem varicella zoster, se mají vyhýbat kontaktu
s osobami, které mají plané neštovice nebo herpes zoster. Pokud je pacient exponován viru
varicella zoster, musí být věnována zvláštní péče zabránění rozvoje planých neštovic nebo
herpes zoster a zvážena může být pasivní imunizace varicella-zoster imunoglobulinem.
Pokud je již pacient infikován virem varicella zoster, je třeba zahájit vhodnou léčbu včetně
antivirové terapie a podpůrné léčby.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
PML, oportunní infekce způsobená virem JC, byla zjištěna u pacientů, kteří dostávali
azathioprin s dalšími imunosupresivními přípravky. Imunosupresivní terapie se má vysadit při
prvních známkách nebo symptomech připomínajících PML a má se učinit patřičné
zhodnocení situace, aby se mohla určit diagnóza (viz bod 4.8).

Hepatitida B (viz bod 4.8)
Přenašeči hepatitidy B (definovaní jako pacienti pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B
[HBsAg] po dobu delší než šest měsíců) nebo pacienti s dokumentovanou infekcí HBV v
minulosti, kteří užívali imunosupresiva, jsou vystaveni riziku reaktivace replikace HBV s
asymptomatickým zvýšením sérové HBV DNA a úrovně ALT. Musí být zvážena lokální
doporučení včetně profylaktické terapie perorálními anti-HBV přípravky.

Neuromuskulární blokátory
Zvýšená opatrnost je nezbytná při současném podávání azathioprinu s neuromuskulárními
blokátory jako je atrakurium, rokuronium, cisatrakurium nebo suxamethonium (jiné označení
pro sukcinylcholin) (viz bod 4.5). Anesteziologové mají ověřit, zda jejich pacientům nebyl
před operací podán azathioprin.

Upozornění na některé složky přípravku
Přípravek Imuran, potahované tablety, obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí
glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.