Imipenem/cilastatin kabi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Imipenem

Absorpce
U normálních dobrovolníků vedla intravenózní infuze imipenemu/cilastatinu podaná během 20 minut
k maximálním plasmatickým koncentracím imipenemu v rozmezí 12 až 20 μg/ml při dávce
250 mg/250 mg, 21 až 58 μg/ml při dávce 500 mg/500 mg a 41 až 83 μg/ml při dávce
000 mg/1 000 mg. Maximální plasmatické koncentrace imipenemu po dávkách 250 mg/250 mg,
500 mg/500 mg a 1 000 mg/1 000 mg byly 17, 39, respektive 66 μg/ml. Při těchto dávkách plasmatické
hladiny imipenemu klesnou pod 1 μg/ml nebo méně za 4 až 6 hodin.

Distribuce
Vazba imipenemu na lidské sérové proteiny je přibližně 20 %.

Biotransformace
Pokud se podává samotný, metabolizuje se imipenem v ledvinách dehydropeptidázou−I. Individuální
výtěžky z moči se v několika studiích pohybovaly mezi 5 - 40 %, přičemž průměrný výtěžek byl
v několika studiích 15 − 20 %.

Cilastatin je specifickým inhibitorem enzymu dehydropeptidáza−I, který účinně inhibuje metabolizaci
imipenemu, takže současné podávání imipenemu a cilastatinu umožňuje dosahovat terapeutických
antibakteriálních hladin imipenemu jak v moči, tak v plasmě.

Eliminace
Plasmatický poločas imipenemu byl jedna hodina. Přibližně 70 % podaného antibiotika bylo zjištěno v
nezměněné formě v moči během 10 hodin, přičemž žádné další vylučování imipenemu do moči nebylo
detekovatelné. Koncentrace imipenemu v moči přesahovaly 10 g/ml po dobu až osmi hodin po podání
dávky 500 mg/500 mg imipenemu/cilastatinu. Zbytek podané dávky byl zachycen v moči jako
antibakteriálně inaktivní metabolity, přičemž vylučování imipenemu do stolice bylo v podstatě nulové.

Při režimech podávání imipenemu/cilastatinu každých 6 hodin pacientům s normální funkcí ledvin
nebyla pozorována žádná akulumace imipenemu v plasmě ani moči.

Cilastatin

Absorpce
Maximální plasmatické hladiny cilastatinu po 20minutové intravenózní infuzi imipenemu/cilastatinu se
pohybovaly mezi 21 až 26 μg/ml při dávce 250 mg/250 mg, 21 až 55 μg/ml při dávce 500 mg/500 mg a
56 až 88 μg/ml při dávce 1 000 mg/1 000 mg. Střední hodnoty plasmatických hladin cilastatinu po
dávkách 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg a 1 000 mg/1 000 mg byly 22, 42, respektive 72 μg/ml.

Distribuce
Vazba cilastatinu na lidské sérové proteiny je přibližně 40 %.

Biotransformace a eliminace
Plasmatický poločas cilastatinu je přibližně jedna hodina. Asi 70 − 80 % dávky cilastatinu bylo zjištěno
v moči v nezměněné formě jako cilastatin během 10 hodin po podání imipenemu/cilastatinu. Poté se v
moči již žádný cilastatin neobjevil. Přibližně 10 % bylo zjištěno ve formě N−acetyl metabolitu, který
má inhibiční aktivitu vůči dehydropeptidáze srovnatelnou s aktivitou cilastatinu. Aktivita
dehydropeptidázy−I v ledvinách se vrátila na normální hladiny krátce po eliminaci cilastatinu z krevního
řečiště.

Farmakokinetika u speciálních populací

Renální insuficience
Po jediné intravenózní dávce 250 mg/250 mg imipenemu/cilastatinu, se AUC imipenemu u jedinců
s mírnou (clearance kreatininu (CrCL) 50 až 80 ml/min/1,73 m2), středně těžkou (CrCL
30 − < 50 ml/min/1,73 m2) a těžkou (CrCL < 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin zvýšily 1,1;
1,9; respektive 2,7krát v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (CrCL  80 ml/min/1,73 m2) a
AUC cilastatinu se u jedinců s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšily 1,6; 2,0;
respektive 6,2krát v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Po jediné intravenózní dávce
250 mg/250 mg imipenemu/cilastatinu podané 24 hodin po hemodialýze byly hodnoty AUC imipenemu
a cilastatinu 3,7krát, respektive 16,4krát vyšší v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Výtěžek
z moči, renální clearance a plasmatická clearance imipenemu a cilastatinu po intravenózním podání
imipenemu/cilastatinu klesaly s klesající renální funkcí. U pacientů s poruchou funkce ledvin je
nezbytná úprava dávky (viz bod 4.2).

Hepatální insuficience
Farmakokinetika imipenemu u pacientů s nedostatečnou funkcí jater nebyla stanovena. V důsledku
omezeného jaterního metabolismu imipenemu se nepředpokládá, že by jeho farmakokinetika byla
poruchou funkce jater ovlivněna. Proto se u pacientů s poruchou funkce jater žádná úprava dávky
nedoporučuje (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Průměrná clearance (CL) a distribuční objem (Vdss) imipenemu byly u pediatrických pacientů (3 měsíce
až 14 let) v porovnání s dospělými přibližně o 45 % vyšší. AUC imipenemu po podání kombinace
imipenem/cilastatin v dávce 15 mg/15 mg/kg tělesné hmotnosti pediatrickým pacientům byla přibližně
o 30 % vyšší než expozice u dospělých, kterým se podala dávka 500 mg/500 mg. Při vyšší dávce byla
expozice po podání kombinace imipenem/cilastatin v dávce 25 mg/25 mg/kg dětem o 9 % vyšší v
porovnání s expozicí u dospělých, kterým byla podána dávka 1 000 mg/1 000 mg.

Starší pacienti
U starších zdravých dobrovolníků (ve věku 65 až 75 let s normální funkcí ledvin vzhledem k věku) byla
farmakokinetika jediné dávky imipenemu/cilastatinu 500 mg/500 mg podané intravenózně za 20 minut
konzistentní s farmakokinetikou předpokládanou u subjektů s mírnou poruchou funkce ledvin, u kterých
se změna dávky nepovažuje za nezbytnou. Průměrná hodnota biologického poločasu imipenemu a
cilastatinu byla 91 ± 7,0, respektive 69 ± 15 minut. Opakované podání nemělo na farmakokinetiku ani
imipenemu, ani cilastatinu vliv, přičemž žádná akumulace imipenemu/cilastatinu nebyla pozorována
(viz bod 4.2).