Imatinib sandoz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, tyrosinkinázové inhibitory BCR-
ABL, ATC kód: L01EA01.

Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr-Abl
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény
(DDR1 a DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární
růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné
procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni
in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček (PDGF), PDGF-R,
růstový faktor kmenových buněk (SCF) a c-Kit, a inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF
a SCF. In vitro, imatinib inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních
nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace
receptorů pro PDGF či Abl tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či
konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib
inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl
kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby
přežití bez progrese onemocnění. Nejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by
demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s
pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou
fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí


léčba interferonem-alfa (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná
studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly
léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38-40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10-12 % pacientů bylo ve
věku ≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu
imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C).
Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní
hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu bílých krvinek, bez velké cytogenetické
odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou
intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s imatinibem byli
pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN
MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m2/den po
10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů
bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 %
černé pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii měsíců v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl měsíců v rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla
průměrná podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii
bylo přežití bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících
událostí: progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u
pacientů, kteří nedosáhli CHR, zvýšení počtu bílých krvinek navzdory přiměřené léčbě. Velká
cytogenetická odpověď, hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního
reziduálního onemocnění) doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními
sekundárními cílovými parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2 - Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

(Nejlepší míra odpovědi)
Imatinib
n=IFN+Ara-C
n=Hematologická odpověď
Míra CHR n (%)
[95 % CI]


534 (96,6 %)*
[94,7 %, 97,9 %]


313 (56,6 %)*
[52,4 %, 60,8 %]

Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n (%)
[95 % CI]
Kompletní CyR n (%)
Parciální CyR n (%)


490 (88,6 %)*
[85,7 %, 91,1 %]
456 (82,5 %)*
34 (6,1 %)

129 (23,3 %)*
[19,9 %, 27,1 %]
64 (11,6 %)*
65 (11,8 %)
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12 měsíci (%)
Velká odpověď ve 24 měsíci (%)
Velká odpověď v 84 měsíci (%)

153/305=50,2 %
73/104=70,2 %
102/116=87,9 %


8/83=9,6 %
3/12=25 %
3/4=75 %

* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založena na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):
Bílé krvinky < 10 x 109/l, krevní destičky < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi,
žádné blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení


Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %), malá (36–%) nebo minimální (66–95 %). Velká odpověď (0–35 %) kombinuje obě odpovědi – kompletní a
parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní
transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Míra kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byla stanovena použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená
kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84.
měsíce léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8%) příhod progrese: v 37 (6,7 %)
případech se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v
15 (2,7 %) o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti
tomu bylo v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby
IFN+Ara-C v první linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p <
0,001). Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala
a ve čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84.
měsíci byla 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p < 0,001). Roční míra
progrese jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině s
IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,% (80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu
příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem.
Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly
prokázány lepší výsledky celkového přežití (p < 0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C;
během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s
IFN+Ara-C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární
odpovědi jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR
(PCyR) ve 12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez
progrese do pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících
(p<0,001 celkově, p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3-log redukcí Bcr-Abl
transkriptů ve 12 měsících léčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované
fáze/blastické krize v 84 měsících 99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg
denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg
denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten
později dosáhl také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka,
pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích
účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s
populací pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly
gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení hladin aminotransferáz a bilirubinu. Další
nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou frekvencí.



Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou
400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %),
cytogenetické selhání (35 %), nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti
užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 106 IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní
chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii
byla míra velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v
kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
(potvrzeno 43 %) pacientů (Tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází
onemocnění. Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol
doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla mg.

Základním parametrem účinnosti byla míra hematologické odpovědi, udávaná jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez
úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML.
Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (Tabulka 3). Důležité je, že
27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 %
(potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg, byl aktuální odhad mediánu
přežití bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (%) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi
(„předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba
prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání
vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze,
byla míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická
odpověď, žádný průkaz leukemie nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 %
pacientů hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených
pacientů). Výskyt odpovědi byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s
pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití
dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt
hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 – Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML

Studie 37měsíční data
Chronická fáze, IFN
selhání (n=532)
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
(n=235)
Studie 38měsíční data
Myeloidní blastická
krize
(n=260)
% pacientů (CI95 %)
Hematologická odpověďKompletní hematologická
odpověď (CHR)
95 % (92,3–96,3)
95 %

Neaplikovatelné
71 % (65,3–77,2)
42 %

12%
31 % (25,2-36,8)
%

%


Bez průkazu leukemie
(NEL)
Návrat do chronické fáze
(RTC)

Neaplikovatelné

17 %

18 %
Velká cytogenetická
odpověďKompletní
(Potvrzeno3) [95 % CI]
Parciální
65 % (61,2–69,5)

53 %
(43 %) [38,6–47,2]
12 %
28 % (22,0–33,9)

20 %
(16 %) [11,3–21,0]
%
15 % (11,2–20,4)

%
(2 %) [0,6–4,4]
%
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny):
CHR: Studie 0100 [počet bílých krvinek < 10 x 109/l, krevní destičky < 450 x 109/l ,
myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi,
basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné
extramedulární postižení]
NEL Stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a destičky ≥ 20 x 109/l (0102 a pouze)
RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v
PB, žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a
0109).
BM = Kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+
metafáze), parciální (1–35 %)
Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením
kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.
Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických
pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+
akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve
léčeno BMT a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami
imatinibu 260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den
(n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44 %)
kompletní a 3 (33 %) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %,
což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Navíc parciální cytogenetická
odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, MCyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní
cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do
dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím imatinib u všech podskupin pediatrické populace s
Philadelphia chromozom pozitivní (translokace bcr-abl) chronickou myeloidní leukemií (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s
indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib
podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí


než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům,
kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u pacientů (81,8 %) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento
klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených
imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a
konsolidační chemoterapii (viz tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou
ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání
remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní
molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud
šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky
popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo k
dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k
dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt kompletní
molekulární odpovědi byl 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a
AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok
a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabulka 4 – Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara- C mg/m2 i.v., den 22-25, 29-Konsolidační
terapie I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1-Konsolidační
terapie II, i.v.
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-Studie AAUIndukční terapie
(de novo Ph+
ALL)
Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1,
8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7,
15-21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15,
22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg
intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace (de
novo Ph+ ALL)
Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), den 1-4; mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5; MTX 15 mg
intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin mg/m2 i.v., den 6-7, 13-Indukční terapie
II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 42-
45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-Konsolidační
Terapie
DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1,5 g/mi.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h,
q 12 h), den Studie AJPIndukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-3; vinkristin
1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně


Konsolidační
Terapie
Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2-3, po 4 cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-Studie AUSIndukční-
konsolidační
terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3; vinkristin 2 mg
i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech
1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q h), den 2-3 (celkově 8 léčebných cyklů)
Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů
za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: 6-
merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se
sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých
pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci
s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s
prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší
intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním
dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná
expozice imatinibem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50)
zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které
používaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové
přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. 20 pacientům
z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 – Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok (3 týdny)
VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1-Ifosfamid (1,8 g/m2/den, i.v.): dny 1-MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávek/den, i.v.): dny 1-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, Konsolidační blok (3 týdny)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x dávek) iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h x 4, i.v.): dny 2 a G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Reindukční blok (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8, a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-

Intenzifikační blok (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x dávek) iii: dny 2, 3, 16, a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Reindukční blok (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-Intenzifikační blok (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x dávek) iii: dny 2, 3, 16 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 1–MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x dávek) iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den p.o.): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8-Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29-CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29-MESNA i.v. dny 29-G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34-Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cyklus Ozařování krania (pouze cyklus 5)
12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 při stanovení
diagnózy
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 při stanovení diagnózy
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní
ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.)
Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43,

Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 6-VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 1-Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát,
i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární,
ARA- C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN =
daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG
asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do <
0,1 μM, q6h = každých 6 hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní
data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s
recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového
počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 % (v 9 % kompletní) a velké cytogenetické
odpovědi ve 23 %. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci
programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi.) Medián trvání doby do
progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let
a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a
cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib
zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a
jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř
pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR).
Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR- β,
kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s
mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až
12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od
22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního předpokladu,
že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla pozorována u 20/23 (%) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů. Je-li míra odpovědi
vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %),
pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem
400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna
změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v
cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého
sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie B2225). Tito pacienti
byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců). U 6 pacientů přesáhlo
nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení


cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů.
Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60) a cytogenetické
odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od stanovení
diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace obecně nevede
k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk
těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých
populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem 100 mg až 1 000 mg
denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z
celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-
PDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní
fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα
dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzurováno
v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo
kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců).
Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v
kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla
hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto
pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo v
dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST
Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST). Do
studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 do 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A-4502, králičí polyklonální
antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy
avidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kritériích
Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 (GIST)




Nejlepší odpověď
Všechny dávky (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)


Kompletní odpověď 1 (0,7)
Parciální odpověď 98 (66,7)
Stabilní onemocnění 23 (15,6)
Progresivní onemocnění 18 (12,2)
Nehodnotitelé 5 (3,4)
Neznámo 2 (1,4)

Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním. Významný
počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné odpovědi při
delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů (95% CI 23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI 106–147), zatímco
v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71–109). Medián celkového přežití nebyl dosažen.
Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka imatinibu zvyšována na
800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo 600 mg.
Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení dávky
částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický prospěch
26 %. Z dostupných bezpečnostních údajů nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u
pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na
bezpečnostní profil imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST
Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, dlouhodobé, placebem
kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky
potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou
makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci
primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný
v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako
doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30-nelze
určit]; respektive [14-nelze určit]); (poměr rizik = 0,398 [0,259 – 0,610], p< 0,0001). Po jednom roce
byl celkový RFS významně lepší pro imatinib (97,7 %) oproti placebu (82,3 %), (p< 0,0001). Riziko
recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem (poměr rizik = 0,[0,049 – 0,264]).

Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat (ITT) populace. Výsledky
analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu patologie
ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině s nízkým a
velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001podle klasifikace rizika NIH a AFIP

Kritéria
rizika

Stupeň
rizika

%
pacientů

Počet příhod/
Počet pacientů

Celkový
poměr rizik
(95% CI)*
Míra RFS (%)

12 měsíců 24 měsíců


Imatinib vs
placebo
Imatinib vs
placebo

Imatinib vs
placebo

NIH Nízké 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,Střední 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,Vysoké 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,AFIP Velmi nízké 20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,Nízké 25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. Střední 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,Vysoké 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,* včetně follow-up periody; N.E. – nelze určit

Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby
imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické
resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli
počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do
peritoneální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem pacientů (199 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou),
jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí 22 až 84 let). Medián doby sledování byl 54 měsíců (od data
randomizace do data ukončení), s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním randomizovaným
pacientem a ukončením studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS)
definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

36měsíční léčba imatinibem významně prodlužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem (s celkovým
poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p<0,0001) (tabulka 8, obrázek 1).

Třicet šest měsíců léčby imatinibem navíc významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání s
12 měsíci léčby imatinibem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (tabulka 8, obrázek 2).

Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto zjištění
na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze, tj.
zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr rizik
RFS pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Pro jiné podskupiny s
méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatinibem (studie SSGXVIII/AIO)
rameno s 12měsíční léčbou
%(CI)
rameno s 36měsíční léčbou
%(CI) RFS
12 měsíců 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 měsíců 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)


36 měsíců 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 měsíců 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 měsíců 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Přežití
36 měsíců 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 měsíců 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 měsíců 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)




Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera (ITT populace)


U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie. V publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi PDGFR


nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib byl
podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně. U
většiny léčených pediatrických pacientů s GIST nebyly k dispozici údaje potvrzující c-kit nebo mutace
PDGFR, což mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů
s DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP
byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie
vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi.
Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální
odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián
doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v
rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou
imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo 5 pacientů, kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až
více než 20 měsíců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u
všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od
narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až
520 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.