Imatinib krka d.d. Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu
Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil
léku v plazmě byl analyzován 1., 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného
stavu.

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu je 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty
vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla míra
absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení Cmax a prodloužení tmax o 1,5 h), s malým
zmenšením AUC (7,4 %), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí



gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce
V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické
proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa-1-kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na
lipoproteiny.

Biotransformace
Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze
16 % AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity
(AUC(0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u lidí hlavním enzymem cytochromu P450, který
katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol,
aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin,
penicilin V) pouze erythromycin (IC50 50 μM) a flukonazol (IC50 118 μM) inhibovaly metabolismus
imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27; 7,5 a 7,9 μmol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem
kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Odpovídající hodnota Ki je daleko vyšší než
očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném
podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace
Na základě sledování vylučování radioaktivních sloučenin(y) po perorálním podání 14C-značeného
imatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v moči (13 %
dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25 % dávky (5 % močí, 20 % stolicí), zbytek činily
metabolity.

Farmakokinetika v plazmě
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární
a závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném
podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace
v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s jinými zde neuvedenými stavy
U pacientů s jinými zde neuvedenými stavy byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg
denně) 1,5krát vyšší expozice než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné
analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s jinými zde neuvedenými stavy zde byly nalezeny tři
proměnné (albumin, bílé krvinky a bilirubin), které měly statisticky významnou souvislost
s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo příčinou poklesu clearance (CL/f);
a vyšší hodnoty počtu bílých krvinek vedly ke snížení CL/f. Tato souvislost však není dostatečně
výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů by mohla přítomnost metastáz
v játrech mít za následek nedostatečnost funkce jater a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika
Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo



ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány
za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů
s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů
vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly
k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí a dospívajících
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován
i u pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí a
dospívajících dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání
AUC(0-24) 8. den s 1. dnem při dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po
opakovaném podávání jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů
s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými
imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA
neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky
významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických
pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/mjednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří
užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů
Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než
pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku
zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je
pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin
vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz
body 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední
expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty
s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).