Imatinib krka d.d. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory BCR-ABL tyrosinkinázy, ATC kód: L01EA01.

Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor protein-tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény (DDRa DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor
alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se
tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in
vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u nových leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia
chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor trombocytů (platelet-derived
growth factor, PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk (stem cell factor, SCF), c-Kit
a inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF
či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní
produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje
signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.


Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a době přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by prokázaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění
nebo prodloužení doby přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s pozitivním
Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází onemocnění,
jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba interferonem-alfa
(IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III byla provedena
u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti a dospívající byli léčeni ve dvou studiích fáze
I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38–40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10–12 % pacientů bylo ve věku
≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná
Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou
interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo
léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu
leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo
MCyR) nebo se závažnou intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni
s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni cílovou
dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m2/den po
10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů bylo
ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti.
Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců v rameni
s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v rameni s
imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná denní
dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese
onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese
do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří
nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,
hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění)
doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými
parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

(Nejlepší výskyt odpovědi) imatinib
n=IFN+Ara-C
n=Hematologická odpověď
Výskyt CHR n (%) 534 (96,6 %)* 313 (56,6 %)*
[95% CI] [94,7%; 97,9 %] [52,4%; 60,8 %]
Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n (%) 490 (88,6 %)* 129 (23,3 %)*
[95% CI] [85,7%; 91,1 %] [19,9%; 27,1 %]
Kompletní CyR n (%) 456 (82,5 %)* 64 (11,6 %)*
Parciální CyR n (%) 34 (6,1 %) 65 (11,8 %)

Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci (%) 153/305=50,2 % 8/83=9,6 %
Velká odpověď ve 24. měsíci (%) 73/104=70,2 % 3/12=25 %
Velká odpověď v 84. měsíci (%) 102/116=87,9 % 3/4=75 %
* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):
Leukocyty < 10 × 109/l, trombocyty < 450 × 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žádné blasty
a promyelocyty v krvi, basofily < 20%, žádné extramedulární postižení
Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1–35%), malá (36–65%)
nebo minimální (66–95%). Velká odpověď (0–35%) kombinuje obě odpovědi – kompletní a parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní
transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi cenzorovány v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovený
kumulativní výskyt odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšil od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4% a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8%) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech se
jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %)
o ztrátu CHR nebo zvýšení leukocytů a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu bylo
v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v první
linii.

Odhadovaný výskyt pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1%, p < 0,001).
Roční výskyt progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižoval a
ve čtvrtém a pátém roce byl menší než 1 % za rok. Odhadovaný výskyt přežití bez progrese v 84. měsíci
byl 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p <0,001). Roční výskyt progrese
jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižoval s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině
s IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 %
(80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p =0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu příhody“
je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem. Vliv léčby
imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále zkoumán v
retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde
byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n = 325). V této retrospektivní analýze byly prokázány
lepší výsledky celkového přežití (p < 0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C; během 42 měsíců
zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s
IFN+Ara-C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve 12.
měsíci bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově, p=0,mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících léčby byla
pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících 99 %.
Podobná zjištění byla shledána v 18měsíční analýze mezníků.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom z 600 mg denně
na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické

odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg denně, dva z nich
znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten dosáhl také molekulární
odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl kompletní
cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u 40 pacientů,
kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky
(n = 551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení
hladin aminotransferáz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou
frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem
Celkem 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří
hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické selhání (35 %) nebo intolerance
interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 × IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců.
Základním parametrem účinnosti ve studii byl výskyt velké cytogenetické odpovědi (kompletní a
parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53%
(potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze
Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Primární proměnnou účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné
obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. Potvrzené
hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že 27,7 % pacientů
dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % (potvrzena u 16 %) pacientů.
U pacientů léčených dávkou 600 mg byl aktuální odhad mediánu přežití bez progrese 22,9 měsíců a
celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize
Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. Celkem 95 (37 %) pacientů mělo
předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“),
zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla
zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací
dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primární proměnnou účinnosti při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze byl výskyt
hematologické odpovědi, popisovaný buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz
leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické
odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů) (tabulka 3). Výskyt
dosažených odpovědi byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří
dostávali dávku 400 mg (16 %, p = 0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených
pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize
Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n = 10). Výskyt dosažené hematologické odpovědi
byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML


Studie 37měsíční data
Chronická fáze, IFN
selhání
(n = 532)
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
(n = 235)
Studie 38měsíční data
Myeloidní
blastická krize
(n = 260)
% pacientů (CI95%)
Hematologická odpověďKompletní hematologická
odpověď (CHR)
Bez průkazu leukemie
(NEL)
Návrat do chronické fáze
(RTC)
95 % (92,3–96,3)
95 %

Neaplikovatelné

Neaplikovatelné
71 % (65,3–77,2)
42 %

12 %

17 %
31 % (25,2–36,8)
%

%

18 %
Velká cytogenetická odpověďKompletní
(Potvrzeno3) [95% CI]
Parciální
65 % (61,2–69,5)
53 %
(43 %) [38,6–47,2]
12 %
28 % (22,0–33,9)
20 %
(16 %) [11,3–21,0]
%
15 % (11,2–20,4)
%
(2 %) [0,6–4,4]
%
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny):
CHR Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 × 109/l, trombocyty < 450 × 109/l,
myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20%,
žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 and 0109 [ANC ≥ 1,5 × 109/l, trombocyty
≥ 100 × 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5% a žádné extramedulární postižení]
NEL Stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 × 109/l a trombocyty ≥ 20 × 109/l (0102 a 0109 pouze)
RTC < 15% blastů v BM a PB, < 30% blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB, žádné
jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 and 0109).
BM = kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze),
parciální (1–35%)
Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti
Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let buď
s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi (n=15). Byla
to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve léčeno transplantací kostní dřeně
(BMT) a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu
260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den (n=5). Z 9 pacientů
s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 (44 %) kompletní a 3 (33 %)
parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby. Vysoký
výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %, což je
srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, McyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní
cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do
dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Klinické studie u Ph+ ALL
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL
V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově
diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil
významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %;

p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii nebo
jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8 %) z celkového počtu pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby
spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií
(p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka
4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě
designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění
nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním
reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez
známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky
popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo
k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů)
a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt kompletní
molekulární odpovědi byl 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a
AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a
tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabulka 4 Chemoterapeutický režim používaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg
intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6–7, 13-16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA
mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara-C
60 mg/m2 i.v., den 22–25, 29–Konsolidační
terapie I, III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1–Konsolidační
terapie II, IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–Studie AAUIndukční terapie
(de novo Ph+
ALL)
Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1–3, 15–16; VCR 2 mg celková dávka i.v., den
1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/m2 perorálně, den 7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1–28; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8,
15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg
intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace (de
novo Ph+ ALL)
Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), den 1–4; mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3–5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5; MTX 15 mg
intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin
45 mg/m2 i.v., den 6–7, 13–Indukční terapie
II
CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28–31, 35–38,
42–45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26–Konsolidační
terapie
DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1,5 g/mi.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4-5; Ara-C 2 × 2 g/m2 i.v. (h, q 12 h), den Studie AJPIndukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–3; vinkristin
1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační
terapie
Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX
g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2–3, po 4 cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1–
Studie AUSIndukční-
konsolidační
terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1–3; vinkristin 2 mg
i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech
1–4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h,
q 12 h), den 2–3 (celkově 8 léčebných kúr)
Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů
za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů kvůli profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:
merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně; q 12 h:
každých 12 hodin

Pediatričtí pacienti
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s
Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po
indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1–5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během
prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu léčby
v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v
porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu
(69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v
porovnání s 44,8 % u historické kontroly. Celkem 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena
transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok (3 týdny)
VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1–Ifosfamid (1,8 g/m2/den, i.v.): dny 1–MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, × 8 dávek/den, i.v.): dny 1–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6–15 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, Konsolidační blok (3 týdny)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h × 4, i.v.): dny 2 a G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4–13 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Reindukční blok (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8, a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h × 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–7 a 15–Intenzifikační blok (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2, 3, 16, a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22–CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22–
MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Reindukční blok (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h × 4 dávky, i.v.): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–7 a 15–Intenzifikační blok (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2, 3, 16 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22–CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22–MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 1–MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h ×
dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8–Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29–CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29–MESNA i.v. dny 29–G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34–Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cyklus Ozařování krania (pouze blok 5)
12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 při stanovení
diagnózy
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 při stanovení diagnózy
VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 11–56 (Vysazení 6-MP během 6–10 dní
ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP
první den po dokončení ozařování krania.)
Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 6-VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–5; 29–6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 1–Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát,
i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA-
C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin,
6-MP = merkaptopurin, E.coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA=
natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 μM, q6h = každých hodin, Gy= Gray


Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zařazeno
128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní
data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL
Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve
skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 %
(v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 %. (Upozornění – z celkového počtu pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární
odpovědi). Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní
Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných
pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po
zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na výskytu hematologické
a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib
zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit
nebo PDGFR protein-tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli
léčeni imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď
(CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze
čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR
a 1 PHR). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem
s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až
12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od
22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního předpokladu,
že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla pozorována u (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů. Je-li výskyt odpovědi
vztažen na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %),
pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. Celkem 21 pacientů bylo léčeno
imatinibem v dávce 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů
byla zjištěna přestavba genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí
od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů
zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje
dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s přestavbou genu PDGFR (5 pacientů ze studie
B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů - 60 měsíců). U pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních
transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60) a
cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16–59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od
stanovení diagnózy (v rozmezí 25–234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace
obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve
publikacích bylo hlášeno 5 pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto
pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo
v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické
odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.


Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých
populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
protein-tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem v dávkách 100 mg
až 1 000 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo
léčeno imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1LPDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní
fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo
CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době
hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní
molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13–67 měsíců). Věk těchto
pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách
symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce
srdeční, nervové, kožní/podkožní tkáně, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
byli hlášeni 3 pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se
pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo v dávkách v
rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní
cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů
s DFSP léčených imatinibem v dávce 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let;
DFSP byl metastazující, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do
studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní
odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s
parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění.
Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších
pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl
v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou
imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět pacientů, 3 kompletně
a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než měsíců. Translokace t(17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů
odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo
hlášeno 5 pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m2 denně.
Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.