Imatinib krka d.d. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami
a maligními sarkomy.

Pro dávky 400 mg a vyšší (viz doporučené dávkování níže) je dostupná 400mg tableta (nedělitelná).
Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) je dostupná 100mg dělitelná
tableta.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem, aby se minimalizovalo riziko
gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně, zatímco
dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně, ráno a večer.

Dispergovatelné tablety mají být rozpuštěny v neperlivé vodě nebo jablečném džusu. Požadovaný počet
tablet je třeba vložit do příslušného objemu nápoje (minimálně 25 ml pro 100mg tabletu a minimálně
100 ml pro 400mg tabletu) a míchat lžičkou, dokud se tablety zcela nerozpustí. Disperzi je třeba podat
ihned po dokončení disperze tablety (tablet).
Po požití disperze má být jakékoli reziduum resuspendováno v malém objemu vody nebo džusu a požito.
Tablety se nesmí žvýkat ani polykat celé.

Dávkování u CML u dospělých pacientů

Doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d. je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML
400 mg/den. Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a
kostní dřeni < 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 × 109/l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d.
600 mg/den. Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů:
blasty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 %
(za předpokladu < 30 % blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20 %, trombocyty < 100 × 109/l bez vztahu
k léčbě.

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d. 600 mg/den.
Blastická krize je definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30% nebo extramedulárním
postižením jiným než hepatosplenomegalií.

Délka léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Vliv
zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg
nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit dávku
z 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných nežádoucích
účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za následujících
okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo
uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické
odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při
zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni kvůli možnosti zvýšeného výskytu

nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u CML u dětí
Dávkování pro děti a dospívající má být stanoveno podle plochy povrchu těla (mg/m2). Dávka
340 mg/m2 denně se doporučuje dětem a dospívajícím s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi
CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Léčbu lze podávat jednou denně nebo může být celková
denní dávka rozdělena do dvou částí – jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je
v současnosti založeno na malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

U dětí a dospívajících je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně
(nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné
neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi
onemocnění (kdykoliv), pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické
odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před
tím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být
pacienti pečlivě sledováni kvůli možnosti zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů
U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d. 600 mg/den.
Hematologové se specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci
s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka
léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu
přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce
600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat až do progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u dětí
Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy povrchu těla (mg/m2). U dětí s Ph+ ALL se
doporučuje dávka 340 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD
U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d. 400 mg/den.

Délka léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese
onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů - 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL
U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d. 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je
při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u DFSP
U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka přípravku Imatinib Krka d.d. 800 mg/den.

Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba

do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční
závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu na > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při
zvýšení hladin jaterních aminotransferáz na > 5násobek IULN má být léčba imatinibem přerušena,
dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny aminotransferáz k < 2,5násobku
IULN. Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka
snížena ze 400 na 300 mg nebo z 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí a dospívajících
z 340 na 260 mg/m2/den.

Hematologické nežádoucí účinky
Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,
jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací dávka
100 mg)

ANC < 1,0 × 109/l
a/nebo
trombocyty< 50 × 109/l
1. Přerušte podávání
imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 × 109/l
a trombocyty ≥ 75 × 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem
na úroveň předchozí dávky
(tj. před závažným
nežádoucím účinkem).
Chronická fáze CML,
MDS/MPD (zahajovací dávka
400 mg) HES/CEL (v dávce
400 mg)
ANC < 1,0 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 × 109/l
1. Přerušte podávání
imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 × 109/l
a trombocyty ≥ 75 × 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem
na úroveň předchozí dávky
(tj. před závažným
nežádoucím účinkem).
3. V případě opakování ANC
< 1,0 × 109/l a/nebo
trombocytů k < 50 × 109/l,
opakujte bod 1 a léčbu
imatinibem obnovte
sníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáze CML u dětí
(dávka 340 mg/m2)
ANC < 1,0 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 × 109/l
1. Přerušte podávání
imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 × 109/l
a trombocyty≥ 75 × 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem
na úroveň předchozí dávky
(tj. před závažným
nežádoucím účinkem).
3. V případě opakování ANC
< 1,0 × 109/l a/nebo
trombocytů< 50 × 109/l,
opakujte bod 1 a léčbu
imatinibem obnovte
sníženou dávkou
260 mg/m2.

Akcelerovaná fáze CML a
blastická krize CML a Ph+ ALL
(počáteční dávka 600 mg)
aANC < 0,5 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 × 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirací
kostní dřeně nebo biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí
s leukemií, snižte dávku
imatinibu na 400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává
po 2 týdny, snižte dále
dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává
po 4 týdny a stále nesouvisí
s leukemií, přerušte
podávání imatinibu dokud
není ANC ≥ 1 × 109/l
a trombocyty≥ 20 × 109/l,
potom obnovte léčbu
dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáze CML
a blastická krize u dětí
(počáteční dávka 340 mg/m2)
aANC < 0,5 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 10 × 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie
souvisí s leukemií (aspirací
kostní dřeně nebo biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí
s leukemií, snižte dávku
imatinibu na 260 mg/m2.
3. Pokud cytopenie přetrvává
po 2 týdny, snižte dále
dávku na 200 mg/m2.
4. Pokud cytopenie přetrvává
po 4 týdny a stále nesouvisí
s leukemií, přerušte
podávání imatinibu, dokud
není ANC ≥ 1 × 109/l
a trombocyty≥ 20 × 109/l,
potom obnovte léčbu
dávkou 200 mg/m2.
DFSP (při dávce 800 mg) ANC < 1,0 × 109/l
a/nebo
trombocyty < 50 × 109/l
1. Přerušte podávání
imatinibu, dokud není
ANC ≥ 1,5 × 109/l
a trombocyty≥ 75 × 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem
v dávce 600 mg.
3. V případě opakování ANC
< 1,0 × 109/l a/nebo
trombocytů k < 50 × 109/l,
opakujte krok 1 a léčbu
imatinibem obnovte se
sníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolutní počet neutrofilů
a výskyt alespoň po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace
Pediatrická populace: Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí
s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL jsou
velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí a dospívajících do 18 let s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL nebyla
v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě 5.1, ale

na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může
být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater Vyšetření jaterních funkcí
Lehká Celkový bilirubin: = 1,5 ULN
AST: > ULN (může být normální nebo
< ULN, pokud celkový bilirubin je > ULN)
Středně těžká Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN
AST: jakákoliv
Těžká Celkový bilirubin: > 3–10 ULN
AST: jakákoliv
ULN = horní hranice normy
AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita
počáteční minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka
není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti
zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických
studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů
pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné
doporučovat zvláštní dávkování.