Imatinib glenmark Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE01

Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor protein-tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR-ABL
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory discoidinové domény
(DDR1 and DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární
růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné
procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor protein-tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné
úrovni in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl
pozitivních buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s
pozitivním Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor destiček (PDGF - platelet-derived
growth factor), PDGF-R, a inhibuje PDGF- zprostředkované buněčné pochody. Konstitutivní aktivace
receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských
proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a
DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity
PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů
onemocnění nebo prodloužení přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s
pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází
onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba
interferonem-alpha (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie
fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny ve dvou
studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38-40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10-12 % pacientů bylo ve věku
≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu
imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C).
Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní
hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu leukocytů, bez velké cytogenetické
odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou
intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s imatinibem byli pacienti
léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den
subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů
bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé
pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců

v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v
rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná
denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez
progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do
akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří
nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď,
hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění)
doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými
parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

(Nejlepší míra odpovědi) Imatinib
n=IFN+Ara-C
n=Hematologická odpověď
Míra CHR n (%)
[95% CI]

534 (96,6%)*
[94,7%, 97,9%]

313 (56,6%)*
[52,4%, 60,8%]
Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n (%)
[95% CI]
Kompletní CyR n (%)
Parciální CyR n (%)

490 (88,6%)*
[85,7%, 91,1%]
456 (82,5%)*
34 (6,1%)

129 (23,3%)*
[19,9%, 27,1%]
64 (11,6%)*
65 (11,8%)
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci (%)
Velká odpověď ve 24. měsíci (%)
Velká odpověď v 84. měsíci (%)

153/305=50,2%
73/104=70,2%
102/116=87,9%

8/83=9,6%
3/12=25%
3/4=75%
* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech):
Leukocyty < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žádné
blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20%, žádné extramedulární postižení
Kriteria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1–35%), malá (36–65%)
nebo minimální (66–95%). Velká odpověď (0–35%) kombinuje obě odpovědi - kompletní a parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní
transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená
kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech
se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %) o
ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu bylo v
rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v první
linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001).
Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve

čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci
byla 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční míra progrese
jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině s
IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 %
(80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu
příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem.
Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly
prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání Glivecu oproti IFN+Ara-C; během
42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve
12. měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově,
p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3-log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících
léčby, byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících
99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg
denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg
denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten
později dosáhl také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka,
pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích
účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací
pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální
krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s
menší nebo se stejnou frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické
selhání (35 %), nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali
předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 106 IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické
fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii byla míra
velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
(potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění.
Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval
podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.
Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez
úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML.
Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že
27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 %

(potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg, byl aktuální odhad mediánu přežití
bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. (37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi
(„předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba
prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání
vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze, byla
míra dosažení hematologické odpovědi, popisovaná buď jako kompletní hematologická odpověď,
žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů
hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Míra
dosažené odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří
dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených
pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Míra dosažené
hematologické odpovědi byla 70 % s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi ve studii dospělých pacientů s CML
Studie 37měsíční data
Chronická fáze, IFN
selhání (n=532)
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
(n=235)
Studie 38měsíční data
Myeloidní blastická
krize (n=260)
% pacientů (CI95%)
Hematologická odpověď1 95 % (92,3–96,3) 71 % (65,3–77,2) 31% (25,2–36,8)
Kompletní hematologická odpověď (CHR) 95 % 42 % 8%
Bez průkazu leukemie (NEL) Neaplikovatelné 12 % 5%
Návrat do chronické fáze (RTC) Neaplikovatelné 17 % 18%
Velká cytogenetická odpověď2 65 % (61,2–69,5) 28 % (22,0–33,9) 15% (11.2–20.4)
Kompletní 53 % 20 % 7%
(Potvrzeno3) [95% CI] (43 %) [38,6–47,2] (16 %) [11,3–21,0] (2%) [0,6–4,4]
Parciální 12 % 7 % 8%

1Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny):
CHR Studie 0110 [počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5% v
krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a
0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5% a žádné extramedulární
postižení]

NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (0102 a 0109 pouze)

RTC < 15% blastů v BM a PB, < 30% blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20% basofilů v PB, žádné jiné
extramedulární postižení než ve slezině a játrech.
BM = Kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi:
Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (35%)
3Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným
nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatričtí pacienti: Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 dětských pacientů
ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+
akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo
dříve léčeno BMT a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni
dávkami imatinibu 260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a mg/m2/den (n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji,
dosáhli 4 (44 %) kompletní a 3 (33 %) parciální cytogenetické odpovědi, míra MCyR 77 %.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni
imatinibem 340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem
vyvolala rychlou odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78 % po týdnech léčby. Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi
(CCyR) u 65 %, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečná
parciální cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, McyR 81 %. U většiny
pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10.
měsícem léčby s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní
(translokace bcr-abl) chronickou myeloidní leukemií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván
imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších,
imatinib podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší míru kompletních hematologických
odpovědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie
pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla
nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8 %) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní
hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-
abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi
indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz Tabulka 4) a po týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě
designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek

onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím
minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise
(p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky
popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz Tabulka 4) vedlo k
dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k
dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Míra kompletní
molekulární odpovědi byla 48 % (49 z 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a
AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,01).

Tabulka 4 Chemoterapeutický režim užívaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., den 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., den 22-25, 29-Konsolidační terapie I,
III, V
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1-20
Konsolidační terapie II,
IV
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-Studie AAUIndukční terapie (de novo
Ph+ ALL)
Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16;
VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8;
prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28;
MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, Konsolidace (de novo
Ph+ ALL)
Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), den 1-4;
mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1;
methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;
daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-
Indukční terapie II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-Konsolidační terapie DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), den 1;
etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den Studie AJPIndukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1;
daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-3;
vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21;
prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační terapie Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2-3, po 4 cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1;
prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-Studie AUSIndukční-konsolidační
terapie
Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3;
vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11;
doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4;
DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1,
Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), den 2-3 (celkově 8 léčebných kúr)
Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů
za měsíc po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů pro profylaxi postižení CNS.
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatričtí pacienti: Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními
kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let
věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po
indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a časnějším
zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu
imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů
chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u
pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez událostí (EFS) v porovnání s historickými kontrolami
(n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté
celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8 % u historické kontroly. 20 pacientům z
50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.








Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační
cyklus (3 týdny)

VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 1-Ifosfamid (1,8 g/m2/den, IV): dny 1-MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávky/den, IV): dny 1-G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty
IT léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): den 8, Konsolidační
cyklus (3 týdny)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny a Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): den ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h x 4, IV): dny 2 a G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty
Reindukční
cyklus (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 8, a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, IV): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, IV): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): den G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty
Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-7 a 15-Intenzifikační
cyklus (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny
2, 3, 16, a Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 22-CPM (300 mg/m2/den, IV): dny 22-MESNA (150 mg/m2/den, IV): dny 22-G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, IM): den Reindukční
cyklus (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 8 a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, IV): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, iv): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): den G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty
Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-7 a 15-Intenzifikační
cyklus (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny
2, 3, 16 a Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 22-CPM (300 mg/m2/den, IV): dny 22-MESNA (150 mg/m2/den, IV): dny 22-G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, IM): den Udržovací
terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 1–MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny
a Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1,
VCR (1,5 mg/m2, IV): dny 1, DEX (6 mg/m2/den PO): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 8-Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, IV): dny 29-CPM (300 mg/m2, IV): dny 29-MESNA IV dny 29-G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 34-Udržovací
terapie
(8týdenní cykly)
Cyklus Ozařování krania (pouze Blok 5)
12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze
VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 6-10 dní ozařování krania
počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP první den po dokončení
ozařování krania.)
Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, Udržovací
terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 6-VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 1-Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, G-CSF = růstový hormon pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát,
IV = intravenózní, SC = subkutánní, IT = intratekální, PO = perorální, IM = intramuskulární, ARA-C
= cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin,
6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA=
natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 μM, q6h = každých
hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní
data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s
recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového
počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 % (v 9 % kompletní) a velké cytogenetické
odpovědi ve 23 %. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci
programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi), Medián trvání doby do
progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let
a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a
cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib
zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a
jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř
pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR).
Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s
mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až
12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od
22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního
předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla
pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů.
Jeli míra odpovědi vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR
je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem
400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna změna
genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V
poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v
cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého
sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie B2225). Tito pacienti
byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců). U 6 pacientů přesáhlo
nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení
cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů.
Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60) a cytogenetické
odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od stanovení
diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace obecně nevede
k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk
těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých
populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem 100 mg až 1 000 mg
denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z
celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1LPDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní
fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα
dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v
době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní
molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto
pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo investigátory hlášeno v kazuistikách
symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch
funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto
pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo v
dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi,

kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s DFSP
léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl metastatický,
lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie vyhodnocen jako
inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich
odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci
interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s
maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované
literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět
(5) pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů
až více než 20 měsíců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech
pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo
hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do 14 let a
imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m2 denně. Všichni
pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.